Toxicidad del dióxido de cloro y del clorito de sodio
La toxicidad por vía oral y por inhalación del gas dióxido de cloro, y de suLa toxicidad por vía oral y por inhalación del gas dióxido de cloro, y de suprecursor y producto de reducción, el ion clorito, han sido caracterizadas ennumerosos estudios publicados en las últimas décadas en la literaturacientífica.
Los primeros estudios fueron promovidos por la USA-EPA (Agenciade Protección Ambiental de EEUU), con el objeto de determinar los niveles deseguridad para la potabilización de agua de consumo urbano. En este sentido,la EPA ha venido encargando investigaciones y emitiendo informestoxicológicos desde los años 80s, que han permitido caracterizar el perfiltoxicológico y los niveles de seguridad, que han sido referencia para el restode agencias norteamericanas como el Departamento de Salud (ASTDR) y laFDA, y por extensión por otras agencias internacionales que se han hecho ecode dichos informes técnicos.
Cabe aclarar que en ellos se asume que los datosexperimentales de toxicidad del dióxido de cloro son por aproximaciónextensibles al clorito, y viceversa, dada la elevada reactividad del dióxido decloro, y su rápida reducción a clorito en medio acuoso, por lo que éste últimose considera un subproducto posible contaminante resultante de ladesinfección con dióxido de cloro, junto a cloratos y percloratos.Así por ejemplo, en una revisión toxicológica sobre estas sustancias emitidapor la US-EPA en el 2000 (Agencia de Protección Ambiental)1, se hizo unarevisión de datos experimentales provenientes en su mayor parte de ensayos con animales2. A partir de revisiones sucesivas, y basándose finalmente en uncon animales2.
A partir de revisiones sucesivas, y basándose finalmente en unestudio encargado por la EPA para determinar la toxicidad a largo plazo, y envarias generaciones de ratones incluyendo grupos sensibles (durante el celo,lactancia y parto) (Gill et al., 2000)3, la agencia ambiental y posteriormente elDepartamento de Salud de EEUU4 determinaron los niveles toxicológicosexperimentales para a una exposición crónica por via oral (>90 dias) de dióxidode cloro y clorito. Estos son: un NOAEL de 3 mg/kg/día de ion cloritoequivalente (non observed adverse effects level o la dosis máxima en la cual nose han observado efectos adversos) y un LOAEL de 5,7 mg/kg/dia (lowestobserved adverse effects level, la dosis mínima en la cual se observó algunatoxicidad).
Es decir, suponiendo un peso de un adulto de 70 kg, la cantidaddiaria con la cual la EPA no encontró efecto adverso para consumo oral seriade 210 mg de dióxido de cloro (o ion clorito equivalente) al día.Basándose en estos dos parámetros de toxicidad (NOAEL y LOAEL), obtenidosexperimentalmente a partir de ensayos con animales, la EPA realizaposteriormente diversos ajustes a la baja para derivar de ellos la dosis dereferencia (RfD) para la toxicidad crónica en humanos (>90 dias) de estassustancias5.
Para ello se aplica al valor experimental NOAEL de 3 mg/kg/día unfactor de incertidumbre de 100, resultando un valor de referencia de RfD =0,03 mg/kg/día. Este RfD no procede directamente por tanto deexperimentación alguna, y su finalidad es contar con un margen amplio deseguridad para el consumo humano habitual, a cambio de una elevadaincertidumbre.
Este factor incluye una incertidumbre de 1/10 para la posiblediferencia interespecífica con animales, y otro factor añadido de 1/10 para laposible variabilidad humana. Sin embargo, el RfD establecido por la EPA se refiere a dosis de dióxido de cloro a emplear para desinfección de agua potablerefiere a dosis de dióxido de cloro a emplear para desinfección de agua potabledestinada a consumo urbano. La propia EPA define el ámbito de aplicación esteparámetro: “En general, la RfD es una estimación (con incertidumbre queabarca quizás un orden de magnitud) de una exposición diaria a la poblaciónhumana (incluidos los subgrupos sensibles) que probablemente no tenga unriesgo apreciable de efectos deletéreos DURANTE TODA LA VIDA.
No se debeconcluir categóricamente que todas las dosis por debajo de la RfD son"aceptables" (o estarán libres de riesgo) y que todas las dosis que superen laRfD son "inaceptables" (o darán lugar a efectos adversos).” Es decir, lo RfD nopueden considerarse límites de riesgo aplicables para usos terapéuticos yexposiciones agudas o subcrónicas (<90dias) a grupos de pacientes ensituaciones controladas. Mientras esos límites no se determinen determinarseexperimentalmente en ensayos clínicos debidamente controlados, lareferencia de toxicidad deben ser los niveles experimentales NOAEL y LOAEL yno los RfDs para agua potable de uso comunitario de la EPA.
Estudios en humanos
Estudios en humanosLos escasos estudios clínicos publicados sobre ensayos para determinar latoxicidad del dióxido de cloro en humanos apuntan sin embargo a que unfactor de incertidumbre de 100 para determinar el RfD estaría sobrevalorandola toxicidad real en humanos en más de un orden de magnitud, y que losniveles de toxicidad NOAEL y LOAEL procedentes de estudios animales reflejancon mucha mayor aproximación la toxicidad observada en ensayos humanos.Así, por ejemplo, en el primer ensayo clínico exhaustivo encargado por la EPA(Lubbers et al, 1981)6, se determinó la ausencia de toxicidad crónica a nivelesde 5 mg/dia (equivalente a 0,07 mg/kg/dia) y de toxicidad aguda a 24 mg/l(equivalente a 0,34mg/kg/dia). Posteriormente se han publicado algunosensayos clínicos controlados basados en la administración de formulacionesde diferentes denominaciones (NP001, WF10, TCDO), pero cuyo principioactivo es el clorito sódico. En un ensayo clínico en Fase I para caracterizar latoxicidad aguda del clorito sódico puro (NP001) (Miller et al, 2014)7 seemplearon dosis únicas crecientes de (0.2, 0.8, 1.6 and 3.2 mg/kg/día). Todaslas dosis fueron en general seguras y bien toleradas, y no hubo eventosadversos serios ni variaciones en parámetros clínicos relevantes. En otrosensayos en Fase II con enfermos de esclerosis lateral amiotrófica ELA (Milleret al, 2015)8. Se administró sódico en una sola dosis diaria por vía intravenosa,durante 6 meses de forma intermitente. Los ciclos duraban de 3 a 5 díasconsecutivos (exposición subaguda), administrándose un ciclo por mes. El estudio dio como resultado una evidencia de clase I de que el clorito sódico fue “en general, seguro y bien tolerado”, excepto por dolor en el lugar de lafusion en general, seguro y bien tolerado”, excepto por dolor en el lugar de lainfusión y mareo transitorio. En conclusión, a partir de los datos de estosensayos, se puede afirmar que la dosis máxima sin reacciones adversas(NOAEL) en aplicaciones subagudas (3-5 días) puede establecerse en 2mg/kg/dia, mientras los efectos adversos pudieron observarse a partir de unLOAEL de 4,2mg/kg/dia.
Toxicidad de dosis potencialmente terapéuticas contra la COVID19
Toxicidad de dosis potencialmente terapéuticas contra la COVID19Aun no existen ensayos clínicos publicados sobre la aplicación terapéutica declorito o dióxido de cloro frente a la COVID19. Si tomamos como referencia lascomunicaciones orales hechas públicas por personal médico asociado en laCOMUSAV9, y el único informe médico disponible hasta la fecha, hecho públicoonline por la AEMEMI10 de Ecuador, las dosis terapéuticas que están siendoaconsejadas para el tratamiento adyuvante de la COVID-19 en Hispanoaméricason muy inferiores a los límites de toxicidad mínima determinadosexperimentalmente (NOAEL y LOAEL)11. En la Figura 2 se reflejan las dosistóxicas mínimas detectadas en diferentes estudios (en rojo), así como las dosiscon potencial terapéutico donde es muy improbable que se detectenreacciones adversas en aplicaciones subagudas (>28 días). Como referencia semuestran también las dosis de referencia (RfD) y el límite máximo dedesinfectante dióxido de cloro y contaminante clorito establecido por la EPApara el agua potable MDRL (en azul). Como puede verse, por debajo del NOAELde 3 mg/Kg/dia no existen datos experimentales que permitan afirmar queexiste un riesgo para la salud. En la escala horizontal se reflejan las dosis diarias estimadas para un adulto de 70kg. En ambas figuras 1 y 2 no se incluyen losestimadas para un adulto de 70kg. En ambas figuras 1 y 2 no se incluyen losestudios en humanos citados (Miller et al, 2015; 2014), cuyos niveles NOAEL yLOAEL estarían por debajo de los determinados por la EPA.
Figura 2Figura 2Así por ejemplo, y tomando como referencia de dosis potencialmenteterapéuticas las empleadas en el estudio de la AEMEMI de Ecuador, la dosisdiaria total administrada por via oral fue de entre 0,4-0,9 mg/kg/día, muy pordebajo de los niveles de toxicidad mínima descritos en el presente informe.En conclusión, no se dispone de evidencias experimentales que permitanafirmar que a dosis inferiores a 3 mg/kg/día exista riesgo de reaccionesadversas ni variaciones en parámetros clínicos relevantes. Esta dosisequivale a 210 mg de dióxido de cloro o clorito al día para un adulto mediode 70kg. La toxicidad mínima observable sería esperable a partir de 5,7mg/kg/dia, equivalente a 420 mg/dia para un ser humano adulto medio.
Nota importante: Las estimaciones sobre toxicidad del dióxido de cloroNota importante: Las estimaciones sobre toxicidad del dióxido de cloroefectuadas en este informe presuponen el empleo de un producto de altapureza, debidamente estabilizado y/o conservado, así como con los debidoscontroles de concentración previos a su administración y analíticas deimpurezas y posibles subproductos de degradación que pueden presentartoxicidad añadida. Las afirmaciones de este informe son responsabilidad delautor y no involucran postura oficial alguna de la Universidad de Almeria.
