Toxizität von Chlordioxid und Natriumchlorit
Die orale und inhalative Toxizität von Chlordioxidgas und seine orale und inhalative Toxizität von Chlordioxidgas sowie sein Härter und Reduktionsprodukt, das Chlorition, wurden in zahlreichen Studien charakterisiert, die in der letzte Jahrzehnte in der wissenschaftlichen Literatur.
Die ersten Studien wurden von der USA-EPA (US Environmental Protection Agency) gefördert, um die Sicherheitsstufen für die Reinigung von Wasser für den städtischen Gebrauch zu bestimmen. In diesem Sinne hat die EPA seit den 80er Jahren Untersuchungen in Auftrag gegeben und toxikologische Berichte herausgegeben, die es ermöglichten, das toxikologische Profil und die Sicherheitsniveaus zu charakterisieren, die für die übrigen nordamerikanischen Behörden wie das Gesundheitsministerium als Referenz dienten (ASTDR) und der FDA sowie durch weitere internationale Behörden, die diese technischen Berichte bestätigt haben.
Es sollte klargestellt werden, dass in ihnen davon ausgegangen wird, dass die experimentellen Daten der Chlordioxid-Toxizität aufgrund der hohen Reaktivität von Chlordioxid und seiner schnellen Reduktion zu Chlorit in wässrigem Medium näherungsweise auf Chlorit und umgekehrt übertragbar sind, für die die Letzteres wird zusammen mit Chloraten und Perchloraten als Nebenprodukt einer möglichen Verunreinigung angesehen, die aus der Desinfektion mit Chlordioxid resultiert.Zum Beispiel in einer toxikologischen Überprüfung dieser Stoffe, die von der US-EPA im Jahr 2000 (Environmental Protection Agency) 1 herausgegeben wurde, eine Überprüfung von experimentelle Daten stammen hauptsächlich aus Tierversuchen2. Aus aufeinanderfolgenden Bewertungen und schließlich basierend auf einem Tier2.
Basierend auf aufeinander folgenden Überprüfungen und schließlich basierend auf einer von der EPA in Auftrag gegebenen Studie zur Bestimmung der Langzeittoxizität und mehrerer Generationen von Mäusen, einschließlich empfindlicher Gruppen (während der Brunst, Laktation und Geburt) (Gill et al., 2000) 3, The Environmental und anschließend das US-Gesundheitsministerium4 die experimentellen toxikologischen Werte für eine chronische orale Exposition (> 90 Tage) gegenüber Chlordioxid und Chlorit bestimmt. Dies sind: ein NOAEL von 3 mg / kg / Tag Chlorit-Äquivalent-Ion (Niveau der nicht beobachteten Nebenwirkungen oder die maximale Dosis, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden) und ein LOAEL von 5,7 mg / kg / Tag (niedrigste beobachtete Nebenwirkungen) Konzentration, die Mindestdosis, bei der eine gewisse Toxizität beobachtet wurde).
Das heißt, unter der Annahme eines Erwachsenengewichts von 70 kg würde die tägliche Menge, mit der die EPA keine nachteiligen Auswirkungen auf den oralen Verzehr feststellte, 210 mg Chlordioxid (oder ein äquivalentes Chlorition) pro Tag betragen. Basierend auf diesen beiden Toxizitätsparametern (NOAEL und LOAEL), experimentell aus Tierversuchen gewonnen, nimmt die EPA anschließend verschiedene Abwärtskorrekturen vor, um daraus die Referenzdosis (RfD) für die chronische Toxizität dieser Substanzen beim Menschen (> 90 Tage) abzuleiten5.
Dabei wird auf den experimentellen NOAEL-Wert von 3 mg / kg / Tag ein Unsicherheitsfaktor von 100 angewendet, woraus sich ein Referenzwert von RfD = 0,03 mg / kg / Tag ergibt. Diese RfD stammt nicht direkt aus Experimenten, und ihr Zweck besteht darin, im Austausch für hohe Unsicherheit einen großen Sicherheitsspielraum für den gewohnheitsmäßigen menschlichen Konsum zu haben.
Dieser Faktor beinhaltet eine Unsicherheit von 1/10 für den möglichen interspezifischen Unterschied zu Tieren und einen weiteren zusätzlichen Faktor von 1/10 für die mögliche menschliche Variabilität. Die von der EPA erstellte RfD bezieht sich jedoch auf Chlordioxiddosen zur Desinfektion von Trinkwasser, sie bezieht sich auf Chlordioxiddosen zur Desinfektion von Trinkwasser für den städtischen Gebrauch. Die EPA selbst definiert den Anwendungsbereich dieses Parameters: „Im Allgemeinen ist der RfD eine Schätzung (mit einer Unsicherheit von vielleicht einer Größenordnung) einer täglichen Exposition der menschlichen Bevölkerung (einschließlich empfindlicher Untergruppen), die wahrscheinlich keine Erhebliches Risiko von Auswirkungen schädlich FÜR DAS GANZE LEBEN.
Es sollte nicht kategorisch geschlossen werden, dass alle Dosen unterhalb der RfD „annehmbar“ sind (oder risikofrei sind) und dass alle Dosen oberhalb der RfD „inakzeptabel“ sind (oder zu Nebenwirkungen führen werden).“ Das heißt, RfD kann nicht als anwendbare Risikogrenzwerte für therapeutische Anwendungen und akute oder subchronische Expositionen (<90 Tage) von Patientengruppen in kontrollierten Situationen angesehen werden. Obwohl diese Grenzwerte nicht experimentell in ordnungsgemäß kontrollierten klinischen Studien bestimmt werden, sollte die Toxizitätsreferenz die experimentellen NOAEL- und LOAEL-Werte sein und nicht die EPA-RfDs für gemeinschaftlich genutztes Trinkwasser.
Humanstudien
Studien am Menschen Die wenigen veröffentlichten klinischen Studien zu Tests zur Bestimmung der Toxizität von Chlordioxid beim Menschen legen jedoch nahe, dass ein Unsicherheitsfaktor von 100 zur Bestimmung der RfD die tatsächliche Toxizität beim Menschen um mehr als eine Größenordnung überschätzen würde und dass die Werte von Die NOAEL- und LOAEL-Toxizität aus Tierversuchen spiegelt die in Studien am Menschen beobachtete Toxizität viel stärker wider. So wurde beispielsweise in der ersten umfassenden klinischen Studie, die von der EPA in Auftrag gegeben wurde (Lubbers et al., 1981) 6, das Fehlen einer chronischen Toxizität festgestellt bei Konzentrationen von 5 mg / Tag (entspricht 0,07 mg / kg / Tag) und akuter Toxizität bei 24 mg / l (entspricht 0,34 mg / kg / Tag). Anschließend wurden einige kontrollierte klinische Studien veröffentlicht, die auf der Verabreichung von Formulierungen mit unterschiedlichen Namen (NP001, WF10, TCDO) beruhen, deren Wirkstoff jedoch Natriumchlorit ist. In einer klinischen Phase-I-Studie zur Charakterisierung der akuten Toxizität von reinem Natriumchlorit (NP001) (Miller et al., 2014) wurden 7 zunehmende Einzeldosen von (0.2, 0.8, 1.6 und 3.2 mg / kg / Tag) verwendet. Alle Dosen waren im Allgemeinen sicher und gut verträglich, und es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Abweichungen bei den relevanten klinischen Parametern. In anderen Phase-II-Studien mit ALS-Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (Milleret al., 2015) 8. Natrium wurde in einer einzelnen Tagesdosis intravenös und intermittierend für 6 Monate verabreicht. Die Zyklen dauerten 3 bis 5 aufeinanderfolgende Tage (subakute Exposition) und verabreichten einen Zyklus pro Monat. Die Studie ergab Klasse I belegt, dass Natriumchlorit „im Allgemeinen sicher und gut verträglich“ war. mit Ausnahme von Schmerzen an der Infusionsstelle, die im Allgemeinen sicher und gut verträglich sind “, mit Ausnahme von Schmerzen an der Infusionsstelle und vorübergehendem Schwindel. Zusammenfassend kann auf der Grundlage der Daten aus diesen Studien festgestellt werden, dass die maximale Dosis ohne Nebenwirkungen (NOAEL) bei subakuten Anwendungen (3-5 Tage) bei 2 mg / kg / Tag festgelegt werden kann, während Nebenwirkungen ab beobachtet werden konnten eines LOAEL von 4,2 mg / kg / Tag.
Toxizität potenziell therapeutischer Dosen gegen COVID19
Toxizität potenziell therapeutischer Dosen gegen COVID19 Es liegen noch keine veröffentlichten klinischen Studien zur therapeutischen Anwendung von Chlorit oder Chlordioxid gegen COVID19 vor. Wenn wir die mündlichen Mitteilungen des mit COMUSAV9 verbundenen medizinischen Personals und den bislang einzigen online verfügbaren medizinischen Bericht, der von AEMEMI10 aus Ecuador online veröffentlicht wurde, als Referenz heranziehen, sind die therapeutischen Dosen, die für die adjuvante Behandlung von COVID-19 in Lateinamerika empfohlen werden viel niedriger als die experimentell bestimmten Mindesttoxizitätsgrenzen (NOAEL und LOAEL) 11. Abbildung 2 zeigt die in verschiedenen Studien festgestellten Mindestdosierungen (in rot) sowie die Dosen mit therapeutischem Potenzial, bei denen es höchst unwahrscheinlich ist, dass bei subakuten Anwendungen (> 28 Tage) Nebenwirkungen festgestellt werden. Als Referenz werden auch die Referenzdosis (RfD) und die von der EPA festgelegte Höchstgrenze für Chlordioxid-Desinfektionsmittel und Chlorit-Verunreinigungen für MDRL-Trinkwasser (in blau) angegeben. Wie zu sehen ist, gibt es unterhalb des NOAEL von 3 mg / kg / Tag keine experimentellen Daten, die bestätigen könnten, dass ein Gesundheitsrisiko besteht. Die horizontale Skala spiegelt die geschätzten Tagesdosen für einen Erwachsenen mit 70 kg wider. In beiden Abbildungen 1 und 2 sind Schätzungen für einen 70 kg schweren Erwachsenen nicht enthalten. Beide Abbildungen 1 und 2 enthalten nicht die zitierten Humanstudien (Miller et al., 2015; 2014), deren NOAEL- und LOAEL-Werte unter den von der EPA festgelegten Werten liegen würden.
Beispielsweise und unter Bezugnahme auf die potenziell therapeutischen Dosen, die in der AEMEMI-Studie von Ecuador verwendet wurden, lag die täglich verabreichte tägliche Gesamtdosis zwischen 2 und 2 mg / kg / Tag und damit deutlich darunter die in diesem Bericht beschriebenen Mindesttoxizitätswerte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass keine experimentellen Beweise vorliegen, die bestätigen, dass bei Dosen unter 0,4 mg / kg / Tag das Risiko von Nebenwirkungen oder Schwankungen der relevanten klinischen Parameter besteht. Diese Dosis entspricht 0,9 mg Chlordioxid oder Chlorit pro Tag für einen durchschnittlichen Erwachsenen mit einem Gewicht von 3 kg. Die minimal beobachtbare Toxizität würde von 210 mg / kg / Tag erwartet, was 70 mg / Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen entspricht.
Wichtiger Hinweis: Schätzungen der Chlordioxid-Toxizität Wichtiger Hinweis: Die in diesem Bericht vorgenommenen Schätzungen der Chlordioxid-Toxizität gehen von der Verwendung eines hochreinen, ordnungsgemäß stabilisierten und / oder konservierten Produkts sowie von geeigneten Konzentrationskontrollen vor dessen Verwendung aus. Verabreichung und Analyse von Verunreinigungen und möglichen Abbau-Nebenprodukten, die eine zusätzliche Toxizität aufweisen können. Die Aussagen in diesem Bericht liegen in der Verantwortung des Autors und beinhalten keine offizielle Position der Universität von Almeria.