Dioxyde de chlore dans COVID-19: hypothèse sur le mécanisme possible d'action moléculaire dans le SRAS-CoV-2

 

Eduardo Insignares-Carrione *, Blanca Bolano Gómezet Andreas Ludwig KalckerLVWWG Directeur de la recherche mondiale, Liechtenstein, Liechtenstein, Suisse 2Directeur du département de recherche, Genesis Foundation, Colombie

Chercheur suisse en biophysique SVNB, directeur général, Liechtenstein Verein für die Wissenschaft und Gesundheit, Suisse

 

Document original: 

 

Abstrait

 

Introduction: Le but de cette revue est de faire l'hypothèse du mécanisme d'action du dioxyde de chlore dans COVID-XNUMX en étudiant son mécanisme d'action dans la structure du SARS-CoV-XNUMX.

Méthodes: Des revues de recherche sur le mécanisme d'action du dioxyde de chlore dans des virus, en particulier les virus du SARS-CoV-2 et de la grippe au niveau des acides aminés dans le pic viral ont été menées, et ces données ont été transférées aux mêmes acides aminés structuraux du SARS-CoV-2 . Nous avons utilisé des reconstructions informatiques 3D, l'utilisation de données à travers des études cryo-électroniques et des travaux antérieurs basés sur le logiciel de réalité augmentée ChimeraX (UCSF). 

Résultats: La projection et la simulation de l'oxydation du dioxyde de chlore dans les acides aminés structuraux du SRAS-CoV-2 permet de déduire les sites dans lesquels le dioxyde de chlore exerce une action dénaturalisante sur la structure virale et sur l'ACE2 humaine ainsi que de comprendre la vitesse extrême avec laquelle il agit, ce qui pourrait expliquer les premiers résultats d'études cliniques d'observation de l'utilisation du dioxyde de chlore dans COVID-19 menées par les auteurs en Bolivie dans le strict respect du comité d'éthique. 

Conclusion: L'oxydation par le dioxyde de chlore d'acides aminés critiques dans le pic du coronavirus SARS-CoV-2 et dans la structure de l'ACE2 nous permet de comprendre les actions potentiellement thérapeutiques du dioxyde de chlore dissous dans l'eau par voie orale dans le COVID-19. Nous espérons publier prochainement des essais cliniques d'application de ce virucide systémique prometteur. 

Mots clés: SARS-CoV-2 • COVID-19 • Acides aminés • Dioxyde de chlore 

 

Introduction 

Le COVID-19 est une maladie infectieuse causée par le virus SARS-CoV-2. Il a été détecté pour la première fois dans la ville chinoise de Wuhan (province du Hubei) en décembre 2019. En trois mois, il s'est propagé à pratiquement tous les pays du monde, c'est pourquoi l'Organisation mondiale de la santé l'a déclaré pandémie. (OMS, 11 mars 2020). 

Il n'y a pas de traitement spécifique; les principales mesures thérapeutiques consistent à soulager les symptômes et à maintenir les fonctions vitales. Des recherches pour trouver un traitement efficace ont commencé depuis que l'échelle pandémique de la maladie a été vérifiée. Le problème central est que, onze mois après son apparition officielle, un traitement efficace pour la maladie est encore inconnu. En l'absence d'un traitement efficace, nous avons étudié de nouvelles possibilités thérapeutiques dans l'intention de trouver un traitement efficace et sûr pour le COVID-19. 

Conformément à ce qui précède, cette recherche porte sur les résultats actuels et les recherches antérieures ajoutant l'action thérapeutique possible en tant que virucide du dioxyde de chlore en solution aqueuse et sans la présence de chlorite de sodium en utilisant les concepts de la médecine translationnelle basée sur la connaissance de la structure du virus et le mécanisme d'action du dioxyde de chlore dans les virus, pour proposer un traitement de choix possible pour le COVID-19 [1,2]. 

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Droits d'auteur: © 2020 Insignares-Carrione E, et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la licence d'attribution Creative Commons, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'auteur original et la source soient crédités.

 

Reçu 10 novembre 2020; Acceptée 22 novembre 2020; Publié le 30

Novembre 2020

Dioxyde de chlore 

L'action du dioxyde de chlore est donnée par sa sélectivité pour le pH et par la zone ou la taille où il génère son action. Cela signifie que cette molécule se dissocie et libère de l'oxygène lorsqu'elle entre en contact avec un autre acide [3]. Lors de la réaction, son atome de chlore se lie au sodium dans le milieu et se transforme en chlorure de sodium (sel commun) libérant de l'oxygène, qui oxyde les agents pathogènes à pH acide présents, les convertissant en oxydes alcalins. Par conséquent, lorsque le dioxyde de chlore se dissocie, il libère de l'oxygène dans le sang, comme le font les érythrocytes (globules rouges) selon le même principe (connu sous le nom d'effet Bohr), qui est d'être sélectif pour l'acidité.

 

Comme cela se produit normalement dans le sang, le dioxyde de chlore libère de l'oxygène lorsqu'il rencontre un sol acide, que ce soit l'acide lactique ou l'acidité du pathogène. Son possible effet thérapeutique est postulé en raison, entre autres effets, du fait qu'il crée un environnement alcalin, tout en éliminant les petits agents pathogènes acides, par oxydation, avec une surcharge électromagnétique impossible à dissiper par les organismes unicellulaires. Le temps de mort d'un virus doit être analogue au temps de latence causé par la réaction chimique, en raison des temps nécessaires pour couvrir tout le volume. On peut s'attendre à ce que dans un virus d'un diamètre de 120 nanomètres, le temps de destruction soit beaucoup plus court en raison de son facteur géométrique.

 

Selon des études de Zoltán Noszticzius, le dioxyde de chlore est un agent antimicrobien sélectif en taille qui peut rapidement tuer des organismes de la taille du micromètre, mais ne peut pas causer de réels dommages à des organismes beaucoup plus gros tels que les animaux ou les humains, car il ne peut pas pénétrer profondément dans leurs tissus.

 

On sait que le tissu multicellulaire a la plus grande capacité à dissiper les charges électriques et n'est donc pas affecté de la même manière par les tensions du processus d'oxydoréduction (ORP) comme c'est le cas des organismes unicellulaires et il y a donc biochimiquement parlant, un une meilleure protection des cellules en raison de la taille.

 

Le dioxyde de chlore, qui est le désinfectant non cytotoxique le plus efficace connu après l'ozone, et utilisé comme solution aqueuse, offre d'immenses possibilités

d'être utilisé en thérapeutique car il est également capable de pénétrer et d'éliminer le biofilm, ce que l'ozone ne fait pas [3] .. Le grand avantage de l'utilisation thérapeutique possible du dioxyde de chlore dans les infections est l'impossibilité d'une résistance bactérienne ou virale au ClO2car il a un mécanisme d'oxydation contrairement au chlore (Cl2) qui agit par chloration [3].

 

Bien que l'ozone soit plus fort en termes antiseptiques, son potentiel oxydant élevé de 2.07 et sa courte demi-vie de seulement 15 minutes à 25 ° C avec un pH de 7.0 le rend moins efficace que le ClO2pour des applications thérapeutiques in vivo. Le dioxyde de chlore est un pH (-) et un oxydant sélectif en taille et, contrairement à d'autres substances, il ne réagit pas avec la plupart des composants des tissus vivants (3). Le dioxyde de chlore réagit rapidement avec les phénols et les thiols essentiels à la vie bactérienne.

 

Dans les phénols, le mécanisme consiste en l'attaque du cycle benzénique, éliminant les odeurs, le goût et d'autres composés intermédiaires [4]. Le dioxyde de chlore tue efficacement les virus et est jusqu'à 10 fois plus efficace que l'hypochlorite de sodium (eau de javel ou eau de javel). Il s'est également avéré très efficace contre les petits parasites, les protozoaires [5]. Un sujet qui a été beaucoup examiné ces derniers temps est la réactivité du dioxyde de chlore avec les acides aminés. Lors des tests de réactivité du dioxyde de chlore avec 21 acides aminés, seuls la cystéine [4], le tryptophane [5], la tyrosine [6], la proline et l'hydroxyproline ont réagi à un pH d'environ 6.

 

La cystéine et la méthionine (4) sont deux acides aminés aromatiques qui contiennent du soufre, du tryptophane et de la tyrosine et les deux ions inorganiques Fe2+et Mn2+[3]. La cystéine, parce qu'elle appartient au groupe des thiols, est un acide aminé jusqu'à 50 fois plus réactif avec tous les systèmes microbiens que les quatre autres acides aminés et, par conséquent, il lui est impossible de créer une résistance au dioxyde de chlore.

 

L'hypothèse que nous proposons ici est que la cause de l'effet antiviral du dioxyde de chlore peut s'expliquer par ses actions sur au moins cinq acides aminés listés ci-dessus ou sur des résidus peptidiques.

 

Dioxyde de chlore (ClO2) est utilisé depuis 1944 dans le traitement de l'eau potable en raison de son pouvoir biocide, ainsi que dans la plupart des eaux embouteillées propres à la consommation humaine en raison de son absence quasi nulle de toxicité dans une solution aqueuse utilisée systématiquement dans la désinfection et la conservation des poches de transfusion sanguine [3,4]. Comme il s'agit d'un oxydant sélectif, son mode d'action est très similaire à celui de la phagocytose, où un processus d'oxydation doux est utilisé pour éliminer tous les types d'agents pathogènes [3,4].

 

Dioxyde de chlore (ClO2). .) 4, le traitement parentéral (voie intraveineuse) des infections à VIH, ou pour le traitement de maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d'Alzheimer et d'autres brevets pour des utilisations telles que les brevets pour: le traitement du cancer par induction de l'apoptose (CN 103720709 A ) traitement des tumeurs (US 10, 105, 389 B1) Traitement antiviral de la sinusite (US 2o16 / 0074432 A1), Stimulation du système immunologique (US 5,830,511 2014082514 1), Initiation et différenciation des cellules souches (WO6280716A1), Méthode de traitement vaginal (US 4,737,307B4,296,102), Traitement de la peau contre les virus et les bactéries (US 2015), Méthode de traitement de l'amibiase humaine (US 0320794), Traitement contre les infections à candidose (US 1/87.3106 A100015251), Traitement des plaies t (US 4689215), Traitement de la cavité buccale (US 53841134), (US20100159031), Contre les inflammations (US53841134), Traitements fongiques des ongles (US 20100159031) et Contre les inflammations (US53841134), Traitements contre les champignons des ongles (US 20100159031) et Contre les inflammations ( US11136), Traitements contre la mycose des ongles (US 4) et brevet suisse en instance / XNUMX-CH. (Kalcker, A.) [XNUMX].

 

Sur la base de ce qui précède, trois prémisses peuvent être établies:

 

1. Le dioxyde de chlore peut combattre les virus grâce au processus d'oxydation sélective en dénaturant les protéines de capside et en oxydant ultérieurement le matériel génétique du virus, ce qui le rend invalide. Comme il n'y a pas d'adaptation possible au processus d'oxydation, il empêche le développement d'une résistance par le virus, ce qui rend le dioxyde de chlore (ClO2) un traitement prometteur pour toutes les sous-espèces virales.

    

2. Il existe des preuves scientifiques que le dioxyde de chlore est efficace contre

   les coronavirus SARS-CoV-2 [4] et SARS-CoV-2, comme les travaux menés à l'Université de Queretaro au Mexique et publiés en novembre 2020 COVID-19, appelés "in vivo évaluation de l'effet antiviral du ClO2(dioxyde de chlore) dans des embryons de poulet inoculés avec un coronavirus aviaire

    

   (IBV), dans lequel ClO2le traitement a eu un impact marqué sur l'infection par l'IBV. À savoir, les titres viraux étaient 2.4 fois inférieurs et la mortalité a été divisée par deux chez les embryons infectés traités avec ClO2. L'infection a provoqué des anomalies du développement quel que soit le traitement. Des lésions typiques des infections à IBV ont été observées dans tous les embryons inoculés, mais la gravité avait tendance à être significativement moindre dans ClO2-embryons traités. Aucune preuve macro ou microscopique de toxicité causée par ClO2a été trouvé aux doses utilisées.

    

3. Toxicité: Les plus gros problèmes qui se posent avec les médicaments ou les substances qui peuvent être considérés comme tels en général sont dus à leur toxicité et à leurs effets secondaires. Il existe une toxicité avec le dioxyde de chlore en cas d'inhalation respiratoire, mais il n'y a pas de rapport de toxicité à la dose recommandée de 30 mg ou 30 ppm en solution aqueuse par voie orale et aucun décès cliniquement prouvé même à des doses élevées par ingestion orale. La dose létale (DL50, rapport de toxicité aiguë) est estimée à 292 mg par kilo pendant 14 jours, alors que son équivalent chez un adulte de 50 kg serait de 15,000 50 mg administrés sur deux semaines. Les doses orales sub-toxiques qui peuvent être utilisées sont d'environ 100 ppm dissous dans 10 ml d'eau 500 fois par jour, ce qui équivaut à 2 mg. De plus, le dioxyde de chlore, par dissociation, se décompose en un ion chlore qui s'associe immédiatement à l'ion sodium, formant le sel commun NaCl et l'oxygène O19 dans le corps humain. En résumé, le dioxyde de chlore aux doses recommandées dans COVID-30 de 30 mg ou 5 ppm par jour n'est pas toxique [8-XNUMX].

 

Effets virucides du dioxyde de chlore

 

Le dioxyde de chlore est un agent antimicrobien efficace qui tue les bactéries, les virus et certains parasites [9]. Son profil germicide à large spectre est dérivé de l'action de ce composé en tant qu'oxydant non cytotoxique.

 

Les virus sont généralement constitués d'une couche externe ou d'une enveloppe protéique qui encapsule un acide nucléique, qui peut être de l'ADN ou de l'ARN. Lorsque le dioxyde de chlore entre en contact avec un virus, un seul atome d'oxygène naissant hautement réactif est libéré sur le virus cible. Cet oxygène se lie à des acides aminés spécifiques dans l'enveloppe protéique du virus, dénaturant les protéines et rendant le virus inactif. De plus, les atomes d'oxygène naissants se lient à la guanine, l'une des quatre bases d'acide nucléique présentes dans l'ARN et l'ADN, formant la 8-oxoguanine. Cette oxydation des résidus de guanine empêche la réplication de l'acide nucléique viral [10].

 

La littérature scientifique publiée rapporte que le dioxyde de chlore inactive une grande variété de virus, y compris la grippe A, l'adénovirus humain, le rotavirus humain, l'échovirus, le bactériophage f2 et le poliovirus [11-16].

 

Les virus de la grippe A sont des virus à ARN simple brin sphériques, de sens négatif, qui possèdent une membrane lipidique contenant des pics composés de glycoprotéines appelées HA (hémagglutinine) et NA (neuraminidase). Dans le virus, il y a huit brins simples d'ARN [17]. Une étude préclinique a révélé que le dioxyde de chlore gazeux est efficace pour prévenir l'infection par le virus de la grippe A induite par les aérosols. Cette étude a utilisé de faibles concentrations de dioxyde de chlore gazeux (c.-à-d.

0.03 ppm) dans une cage de souris. Ce niveau est inférieur au niveau d'exposition à long terme de l'OSHA (8 heures) pour le dioxyde de chlore gazeux dans l'air ambiant dans un lieu de travail humain, qui est de 0.1 ppm [18]. Le dioxyde de chlore gazeux a effectivement réduit le nombre de virus infectieux dans les poumons des souris et considérablement réduit la mortalité. La mortalité était de 70% (7/10) au jour 16 dans le groupe non traité avec du dioxyde de chlore et de 0% (0/10) dans le groupe traité avec du dioxyde de chlore. Les auteurs ont confirmé ces résultats en répétant leur expérience. Les résultats de l'étude répétée étaient de 50% (5/10) de mortalité dans le groupe non traité et de 0% (0/10) dans le groupe traité.

 

Les auteurs ont conclu que de faibles niveaux de dioxyde de chlore gazeux (c.-à-d. 0.03 ppm), qui sont inférieurs au niveau d'exposition autorisé sur les lieux de travail humains, «pourraient être utilisés en présence d'humains pour prévenir leur infection par le virus de la grippe A et éventuellement d'autres virus associés avec des infections des voies respiratoires (p. 65). Ils ont suggéré que «le gaz de dioxyde de chlore pourrait être utilisé dans les endroits

comme les bureaux, les théâtres, les hôtels, les écoles et les bâtiments d'aéroport sans évacuer les gens, sans perturber leurs activités normales. "Les auteurs suggèrent que leur méthode" ouvre une nouvelle voie pour la prévention de la grippe pandémique "(p.

65) après avoir mené une étude dans une école avec des résultats favorables à cet égard.

 

L'infectivité du virus s'est avérée réduite in vitro par l'application de dioxyde de chlore, et des concentrations plus élevées produisent des réductions encore plus importantes. Cette inhibition de l'infectiosité était corrélée à des altérations des protéines virales. Ces altérations résultaient de l'incorporation d'atomes d'oxygène dans les résidus tryptophane et tyrosine localisés dans les protéines HA et NA [11]. Ces protéines sont dénaturées par l'ajout d'atomes d'oxygène, ce qui élimine la capacité du virus à infecter d'autres cellules [19]. Une étude ultérieure a révélé que l'inactivation du virus de la grippe A est causée par le transfert de 2 atomes d'oxygène du chlore au dioxyde vers un résidu tryptophane (W153) spécifique dans la protéine de pointe hémagglutinine (HA) [20].

 

Les adénovirus sont des virus non enveloppés avec une capside icosaédrique contenant un génome d'ADN double brin. Sept groupes d'adénovirus humains ont été classés [21]. Une étude récente a révélé que le dioxyde de chlore peut aider à réduire les niveaux d'adénovirus dans l'eau potable [12]. Cette étude a examiné les effets du dioxyde de chlore et de la lumière ultraviolette sur les niveaux d'adénovirus dans l'eau potable aux Pays-Bas. Les auteurs ont constaté que l'application de dioxyde de chlore à de faibles concentrations (0.05 - 0.1 ppm) réduisait les adénovirus dans l'eau potable, tandis que la désinfection aux UV était insuffisante sans désinfection au dioxyde de chlore.

 

Les rotavirus sont des virus à ARN double brin qui se composent de 11 molécules d'ARN double brin uniques entourées d'une capside protéique icosaédrique à trois couches [22]. Ces virus, qui sont la principale cause de maladies diarrhéiques graves chez les nourrissons et les jeunes enfants dans le monde, sont inactivés par le dioxyde de chlore. En effet, à des concentrations de dioxyde de chlorure allant de 0.05 à 0.2 ppm, ils sont inactivés en 20 secondes in vitro [23,24].

 

Le bactériophage f2 est un virus à ARN simple brin à sens positif qui infecte Escherichia coli bactérie. Un in vitro une étude a révélé que 0.6 mg / litre de dioxyde de chlore inactivait rapidement (c'est-à-dire en 30 secondes) le bactériophage f2 et interférait avec sa capacité à se lier à son hôte, E. coli [quinze]. Tant l'inactivation du virus que l'inhibition de sa capacité à se lier à son hôte augmentaient avec un pH plus élevé et avec des concentrations croissantes de dioxyde de chlore. De plus, les auteurs ont découvert que le dioxyde de chlore dénature les protéines de la capside du virus en réagissant avec les résidus de tyrosine, de tryptophane et de cystéine. Ces acides aminés étaient presque complètement dégradés dans les 15 minutes suivant l'exposition au dioxyde de chlore.

 

Le poliovirus est un virus à ARN de sens positif à brin positif [25]. Ridenour et Ingerson ont découvert que le dioxyde de chlore peut inactiver le virus de la polio in vitro.

Plus tard, Álvarez et O'Brien ont élargi ce travail en montrant que le traitement avec 1 ppm de dioxyde de chlore in vitro entraîne la séparation de l'ARN de la capside et produit également des altérations de l'ARN [16,26].

 

En plus des études mentionnées ci-dessus, l'Agence américaine de protection de l'environnement (EPA), qui, le 10 avril 2020, a répertorié le dioxyde de chlore comme un désinfectant enregistré par l'EPA pour tuer le virus SARS-CoV-2, fournit un soutien supplémentaire pour les effets virucides de chlore [27]. Le site Web de l'EPA indique que ce produit est destiné à une utilisation en surface et non à un usage humain.

 

Des études humaines sur les effets du dioxyde de chlore sur le virus SRAS-CoV-2 n'ont pas encore été menées. Actuellement, deux des auteurs (Insignares et Bolano) mènent le premier essai clinique multicentrique au monde sur l'efficacité du dioxyde de chlore oral chez l'homme dans le COVID-19 (ClinicalTrials. Identifiant Gov: NCT04343742). Un in vitro Une étude a révélé que le dioxyde de chlore inactive le virus SRAS-CoV-2 génétiquement apparenté [28]. Une concentration de

On a constaté que 2.19 mg / litre de dioxyde de chlore provoquaient une inactivation complète du SRAS-Co-V dans les eaux usées. Une filiale de notre groupe est en train de mener une in vitro étude de l'action du dioxyde de chlore sur le SRAS-CoV-2 en Inde et nous sommes en train de publier un rapport sur la simulation du mécanisme d'action du dioxyde de chlore dans le SRAS-Co-V-2 en utilisant la méthode in silico, réalisées au Japon.

 

En Equateur (Aememi) pour le dioxyde de chlore, un traitement efficace pour le traitement du COVID-19; 51) Un essai préliminaire a été réalisé avec l'administration de dioxyde de chlore par voie orale sur 104 patients COVID-19 qui avaient des profils variables en termes d'âge, de sexe et de gravité de la maladie, la minorité diagnostiquée par les tests et la majorité par dépistage selon les symptômes de la maladie. Par conséquent, les données ont été gérées à l'aide d'une échelle de notation des symptômes, 10 étant la perception maximale et 0 étant le minimum du symptôme: fièvre, frissons, douleurs musculaires, toux sèche, maux de tête, maux de dos, difficultés respiratoires, vomissements, diarrhée, plaies gorge, perte d'odorat, perte de goût, manque d'appétit.

 

Le dioxyde de chlore à une concentration de 3000 ppm était recommandé à une dose de dix cc dilués dans un litre d'eau, pris tout au long de la journée, répartis en 10 prises quotidiennes, prises toutes les heures et demie pendant 20 jours. Les résultats ont été répartis en fonction des symptômes après les premier, deuxième, troisième et quatrième jours de traitement. Ils ont été segmentés entre hommes et femmes, et des résultats communs ont également été présentés. Les tableaux suivants présentent les symptômes et, dans le premier et le dernier graphique, le comportement par rapport à l'échelle symptomatologique entre le premier et le quatrième jour de prise orale de dioxyde de chlore (figures 3 et 4).

 

 

 

Figure 1. Les différences structurelles entre les RBM du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV.

 

 

Figure 2. Structure tridimensionnelle de SARS-CoV-2 Mpro dans deux vues différentes.

 

 

Figure 3. Résultats du dioxyde de chlore au jour 1 de son administration.

 

De cette étude préliminaire, les conclusions suivantes peuvent être tirées: Le dioxyde de chlore est définitivement inoffensif - pas du tout toxique - aux doses recommandées et ingérées et tous les symptômes initiaux ont commencé à diminuer dès le premier jour de traitement, la diminution étant totalement évidente le quatrième journée. Plus précisément, les symptômes les plus révélateurs d'une infection en cours, tels que fièvre, frissons, maux de tête, maux de gorge, perte d'appétit et perte des sens du goût et de l'odorat, ont été considérablement réduits. D'autres symptômes, tels que les douleurs musculaires et la toux, sont restés assez courants, car ils ont tendance à rester résiduels plus longtemps après la fin de la maladie.

Avril 2020, trouvant les résultats suivants: 1. PubMed (Medline): 4 références, 2.

LILAS: 18 références, 3. Cochrane Library: 56 références, 4. Science: 1,168

références, 5. Scielo: 61 références, 6. MedScape: 19 références pour un total de 1,326 2 publications scientifiques dont le contenu portait sur l'utilisation du dioxyde de chlore dans différentes applications et sur le mécanisme d'action du dioxyde de chlore dans le SARS-CoV-XNUMX viruse. Enfin, nous avons examiné les registres sur www. Clinicaltrials.gov et ceux du Registre international des essais cliniques de l'OMS

Plateforme (ICTRP) afin d'identifier les essais cliniques en cours ou non publiés.

Matériels et méthodes

 

Pour rechercher les informations de référence utilisées dans cet article, les moteurs de recherche Web ont été examinés à l'aide des critères MesH, conformément à la stratégie de recherche indiquée dans les lignes suivantes dans les périodes entre janvier et

 

Stratégie de recherche

 

«Dioxyde de chlore» OU «Protocole sur le dioxyde de chlore» OU Dioxyde de chlore ET virus; Dioxyde de chlore ET SRAS-COV-2; OU «traitement médicamenteux COVID-19» OU «glycoprotéine de pointe, virus COVID-19» OU «syndrome respiratoire aigu sévère

Figure 4: Résultats du dioxyde de chlore au jour 4 de son administration.

 

coronavirus 2 "OU" COVID-19 "OU" 2019-nCoV "OU" SARS-CoV-2 "O" 2019

nouveau coronavirus "OU" maladie à coronavirus 2019 "OU (pneumonie).

 

À partir des résultats de la recherche, nous avons sélectionné ceux faisant référence à l'action virucide du dioxyde de chlore sur divers microorganismes, en particulier sur les virus et, parmi ceux-ci, le SRAS-CoV-2 ou le SRAS-CoV.

 

Nous avons également passé en revue les études menées sur l'action du dioxyde de chlore sur les acides aminés, notamment ceux qui font partie des capsides virales. D'après les résultats, nous soulignons qu'en 1986, Noss et al. a démontré que l'inactivation du virus bactérien (bactériophage) f2 par ClO2était due à ses réactions avec le virus

protéines de capside. De plus, ils ont constaté que trois acides aminés du virus

les protéines, à savoir la cystéine, la tyrosine et le tryptophane, pourraient réagir avec ClO2rapidement [15]. En 1987, Tan et d'autres ont testé la réactivité du ClO2à 21 acides aminés libres [29]. Le ClO2réagit avec seulement six acides aminés dissous dans un tampon phosphate de sodium 0.1 M à pH 6.0. La réaction avec la cystéine, le tryptophane et la tyrosine était trop rapide pour être suivie par sa technique.

 

La réactivité des trois acides aminés à réaction rapide (cystéine, tyrosine et tryptophane a été étudiée en laboratoire entre 2005 et 2008, constatant que la cystéine avait la réactivité la plus élevée parmi ces trois acides aminés [30,31]).

 

En 2007, Ogata a découvert que l'activité antimicrobienne du ClO2est basé sur la dénaturation de certaines protéines, qui est principalement due à la modification oxydative des résidus tryptophane et tyrosine des deux protéines modèles (albumine sérique bovine et glucose-6-phosphate déshydrogénase) utilisées dans leurs expériences [32]. En 2012, c'est à nouveau Ogata qui a démontré que l'inactivation du virus grippal par ClO2a été causée par l'oxydation d'un résidu tryptophane (W153) en hémagglutinine (une protéine de la pointe du virus), supprimant ainsi sa capacité à se lier aux récepteurs [20].

 

Dans ce contexte, il est intéressant de noter que la protéine de pointe du nouveau coronavirus SARS-CoV-2 contient 54 résidus tyrosine, 12 tryptophane et 40 cystéine [33].

 

Si nous supposons que dans une solution aqueuse tous ces résidus d'acides aminés sont

capable de réagir avec ClO2ainsi qu'avec les acides aminés libres, l'inactivation du virus peut être extrêmement rapide même dans une solution de 0.1 mg / L de ClO2.

 

En revanche, nous avons sélectionné les articles qui décrivent l'action du SRAS-CoV-2 dans les cellules, dans son interaction avec ACE2 et, en particulier, nous avons étudié des vidéos de réalité augmentée ou des vidéos de simulation basées sur Silico, pour une représentation tridimensionnelle. À partir de sites d'action comme des vidéos dans lesquelles la protéine spiculaire et le récepteur ACE2, entre autres, sont manipulés avec le logiciel de réalité augmentée ChimeraX (UCSF) [34-41].

 

De la même manière, nous avons revu la structure du pic viral et nous sommes basés sur les recherches de Daniel Wrapp et Jason S. McLellan de l'Université du Texas.

 

L'image tridimensionnelle de la glycoprotéine S spiculaire du bêtacoronavirus SARS-CoV-2 a été vue par cryomicroscopie électronique en un temps record. Grâce à cette image d'une résolution de 3.5 Å, il est confirmé que cette protéine S est couplée à la protéine hACE2 de cellules humaines avec une affinité plus élevée que celle du SARS-CoV-2coronavirus. La protéine S est la cible des anticorps qui nous immunisent. Sa structure 3D permet de comprendre pourquoi les anticorps monoclonaux publiés contre le SARS-CoV-2 ne sont pas efficaces contre le SARS-CoV-2. Il contribuera sans aucun doute à accélérer le développement de vaccins et de thérapies contre l'infection COVID-19 [42].

 

Dans ces vidéos de simulation et de réalité virtuelle, on observe que la protéine S est un trimère composé de trois peptides, chacun avec deux sous-unités S1 et S2. La sous-unité S1 agit comme une charnière avec deux conformations appelées "down" (RBD down) et "up" (RBD up). L'imagerie par cryomicroscopie électronique montre qu'un seul des peptides est à l'état "haut", tandis que les deux autres sont à l'état "bas". La liaison au récepteur cellulaire se produit dans la configuration «amont». Après liaison, les trois peptides de protéine S sont clivés au site S1 / S2; une seconde scission se produit alors au point S2 ', dépliant le peptide de fusion clé (FP) à la jonction entre les membranes.

 

La protéine spiculaire (S) est une protéine trimère transmembranaire de type I avec entre 1,160 1,400 et XNUMX XNUMX acides aminés, selon le type de coronavirus.

Cette protéine forme le coronavirus corona; Il est composé de trois peptides répétitifs et est hautement glycosylé, ce qui facilite sa liaison aux protéines et aux sucres. Chaque peptide est composé de deux domaines appelés S1 et S2. Dans les coronavirus bêta comme le SRAS-CoV-2, le clivage des sous-unités S1 et S2 se produit lors de la fusion entre les membranes.

 

Le domaine S1 a deux sous-domaines, un N-terminal (NTD), qui se termine par un acide aminé qui a un groupe amino libre (-NH2), et un autre C-terminal (CTD), qui se termine par un groupe carboxyle (-COOH ); tous deux se lient au récepteur ACE2 de la cellule hôte, puis ce sont des domaines de liaison au récepteur (RBD). Le domaine S2 est de type C-terminal et est hautement conservé parmi tous les coronavirus, qui diffèrent beaucoup plus dans la sous-unité S1. Le domaine S2 contient deux régions, HR1 et HR2, dans lesquelles des groupes de sept acides aminés (appelés heptides) se répètent, sous forme abcdefg, qui contiennent a et d résidus hydrophobes qui participent à la fusion entre les membranes. Les domaines HR1 et HR2 sont des cibles thérapeutiques, car on sait que des médicaments inhibent leur action, empêchant ou gênant la fusion.

 

L'infection des cellules épithéliales des voies respiratoires est orchestrée par la protéine S du virus. Dans les étapes générales du processus de fusion d'abord, le domaine S1 reconnaît et se lie au récepteur de la cellule hôte. Deuxièmement, il y a une première division aux domaines S1 et S2, et une deuxième division au point S2 '; ce dernier permet d'activer le peptide de fusion (FP) qui relie les membranes de l'hôte et le virus (cette étape est appelée étape intermédiaire de fusion ou étape intermédiaire de fusion). Et troisièmement, la région entre HR1 et HR2 se remodèle (se replie) donnant naissance à un heptamère (6-HB) qui rejoint les deux membranes permettant l'entrée du virus.

 

La protéine S des coronavirus est essentielle dans le développement de vaccins (antigènes qui induisent une réponse immunitaire à la présence du domaine S1) et pour le développement d'antiviraux (inhibiteurs de certaines des étapes de fusion entre membranes, attaquant normalement des régions spécifiques du domaine S2). Connaître la structure tridimensionnelle de la protéine S est essentiel pour lutter contre l'épidémie de COVID-19.

 

La séquence de la protéine S du SRAS-CoV-2 coïncide à 98% avec la protéine S du coronavirus Bat-RaTG13, à la grande différence qu'elle possède quatre acides aminés RRAR (arginine-arginine-alanine-arginine) au lieu d'un seul l'arginine (R). En outre, ils diffèrent par 29 résidus, dont 17 sont dans la région RBD. La comparaison faite entre les 61 génomes complets du SRAS-CoV-2 disponibles dans GISAID (Global Initiative to Share All Influenza Data) montre qu'il n'y a que 9 acides aminés différents entre eux; et toutes ces variantes se retrouvent dans des endroits très bien conservés, ce qui ne semble pas affecter la létalité du coronavirus.

 

Premièrement, il a été possible de caractériser la structure 3D de la glycoprotéine S spiculaire du coronavirus SARS-CoV-2 et son domaine de liaison au récepteur RBD. Puis celui du récepteur de la cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine hACE2. L'étape suivante pour les chercheurs a été de déterminer la structure du complexe SARS-CoV-2 RBD / hACE2, qui ont été obtenus par cristallographie aux rayons X, atteignant des résolutions de 2.45 Å et 2.68 Å. Parmi les résultats, il a été déterminé que des changements structurels très subtils expliquent l'infectivité et la pathogenèse plus élevées du SRAS-CoV-2 (COVID-19) par rapport au SRAS-CoV-2 (SRAS).

 

Ces résultats sont d'une grande importance pour le développement de médicaments pour combattre le COVID-19. en silicone des reconstructions ont été réalisées (à l'aide de modèles théoriques utilisant des ordinateurs), mais l'observation de la structure cristallographique réelle par diffraction des rayons X est essentielle. Comme indiqué au début, les auteurs sont en train de publier le document basé au Japon in silico étude qu'ils ont menée sur le mécanisme d'action du dioxyde de chlore sur le pic de SRAS-CoV-2 et l'hémoglobine.

 

Le premier problème qui se pose dans le processus de recherche est de savoir comment former le complexe SARS-CoV-2 RBD / hACE2 avec une stabilité suffisante pour son observation; Une expérience antérieure dans la formation du complexe SARS-CoV-2RBD / hACE2 (mise en évidence en 2005) a été la clé, dans laquelle un pont salin entre Arg426 de RBD et Glu329 de hACE2 est utilisé pour renforcer la liaison du complexe. Une observation très importante est que la cystéine aux positions Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 et Cys391-Cys525 stabilise les cinq feuillets bêta (β1, β2,

β3, β4 et β7), et Cys480-Cys488 est la clé dans la jonction entre la crête SARS-CoV-2 RBM et l'hélice N-terminale de hACE2 [43-45].

 

Lorsque l'on place la simulation de l'action du dioxyde sur ces acides aminés (Cys), il est facile de comprendre le fabuleux effet virucide direct du dioxyde sur les virus et en particulier sur le SRAS-CoV-2. L'image qui se révèle est celle d'un effet dévastateur du dioxyde de chlore sur le virus, le dégradant et le dénaturant. La comparaison entre les complexes SARS-CoV-2RBD / hACE2 et SARS-CoV-2 RBD / hACE2 permet de comprendre pourquoi le COVID-19 est plus infectieux que le SRAS-CoV.

 

SARS-CoV-2 RBM forme une interface de jonction plus grande et plus fortement contactée avec hACE2 que SARS-CoV-2RBM; le pont salin entre SARS-CoV-2RBD et hACE2 est plus faible qu'entre SARS-CoV-2 RBD et hACE2. La structure cristalline du complexe contient également des glucanes couplés aux quatre sites hACE2 et au site RBD. Le glucane couplé à Asn90 à partir de hACE2 forme une liaison hydrogène avec Arg408 au cœur de RBD; cette interaction est conservée entre le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV.

 

Les différences structurelles entre les RBM de SARS-CoV-2 et SARSCoV sont subtiles, mais affectent les conformations des boucles dans les crêtes de liaison aux récepteurs. Dans les deux RBM, l'une des liaisons de crête contient une liaison disulfure qui est essentielle pour la liaison. SARS-CoV-2 et bat-CoV Rs3367 contiennent un motif avec trois résidus Pro-Pro-Ala dans ladite boucle; mais dans SARS-CoV-2 et bat-CoV RaTG13 montrent un motif de quatre résidus Gly-Val / Gln-Glu / Thr-Gly; Par conséquent, la conformation de la boucle change car les glycines sont plus flexibles. Ce changement favorise la liaison RBD / hACE2. De plus, la crête a une conformation plus compacte grâce aux liaisons hydrogène Asn487 et Ala475 dans SARS-CoV-2 RBM, rapprochant la boucle contenant Ala475 de hACE2.

 

Le contact de la crête de SARS-CoV-2 RBM avec l'hélice N-terminale de hACE2 est plus grand que pour SARS-CoV-2RBM. Par exemple, le résidu N-terminal Ser19 de hACE2 forme une nouvelle liaison hydrogène avec le squelette Ala475 de SARS-CoV-2 RBM, et le Gln24 de l'hélice N-terminale de hACE2 forme également un nouveau contact avec SARS-CoV. -2 RBM. Par rapport à Leu472 de SARS-CoV-2RBM, Phe486 de SARS-CoV-2 RBM pointe dans une direction différente et forme une région hydrophobe impliquant Met82, Leu79 et Tyr83 de hACE2 (figure 1).

 

La comparaison avec le SARS-CoV-2RBM montre que ces petits changements structurels du SARS-CoV-2 RBM sont plus favorables à la liaison de hACE2. Ce sont des différences subtiles, mais très pertinentes d'un point de vue fonctionnel. Deux sites de liaison critiques (points chauds de liaison de virus) ont été révélés, le point critique hotspot-31 sur le pont salin Lys31 et Glu35, et le point chaud 353 sur un autre pont salin entre Lys353 et Asp38. Ces deux ponts salins sont faibles, en raison de la grande distance dans l'interaction, mais étant enfermés dans un environnement hydrophobe, ce qui réduit la constante diélectrique effective, leur énergie de liaison est plus élevée (figure 2).

 

Pour confirmer ces découvertes structurelles, des études biochimiques de l'affinité de liaison RBD / hACE2 ont été réalisées après l'introduction de certaines mutations dans SARS-CoV-2 RBD. Ces mutations suggèrent que le coronavirus de chauve-souris RaTG13 pourrait infecter les humains (soutenant l'origine zoonotique de l'épidémie). En outre, les RBM de SARS-CoV-2 et chauve-souris-COV RaTG13 contiennent un motif similaire de quatre résidus dans la crête de liaison ACE2, ce qui confirme que l'un a évolué de l'autre. De plus, pour améliorer la reconnaissance de hACE2, le SRAS-CoV-2 présente deux changements dans les résidus L486F et Y493Q de RaTG13, qui semblent avoir facilité la transmission du SRAS-CoV-2 de la chauve-souris à l'homme. Par conséquent, il se peut qu'il n'y ait pas d'hôte intermédiaire entre la chauve-souris et l'humain dans COVID-19, contrairement à ce qui s'est passé avec le SRAS et le MERS. bien sûr, pour l'instant il est impossible d'exclure l'existence d'un médiateur, qui pourrait bien être un pangolin ou un autre animal sauvage vendu sur le marché de Wuhan; Dans le cas du pangolin, il est nécessaire de séquencer plus de génomes du coronavirus du pangolin pour clarifier la question, mais jusqu'à présent une similitude génomique de plus de 99% a été mise en évidence entre eux [46].

 

Résultats et discussion

 

Le pic SAR-CoV-2 est fortement glycosylé et la glycosylation est

on pense qu'il joue un rôle important dans la détection du virus contre notre propre système immunitaire. Une section d'hélices alpha court la longueur de la protéine de pointe. Pour la plupart, les feuilles bêta sont concentrées à cette extrémité, où la protéine de pointe fusionne avec une cellule pour l'infecter. Ce qui est intéressant, c'est que les hélices sont constituées d'acides aminés sensibles à l'action du dioxyde de chlore (au niveau de la cystéine).

 

La protéine de pointe est en fait composée de trois chaînes entrelacées qui ont des séquences d'acides aminés identiques; chacune de ces chaînes est appelée un protomère. Cependant, les protomères n'ont pas des conformations tridimensionnelles identiques.

 

Nous pouvons voir la différence de conformation des protomères en examinant une section de la protéine de pointe qui est essentielle au cycle de vie du virus, le domaine de liaison au récepteur ou RBD. La RBD est l'endroit où le virus se lie à une enzyme à la surface des cellules hôtes, ce qui lui permet de fusionner avec la cellule et de transporter du matériel génétique viral à l'intérieur. Deux de ces RBD sont dans une conformation inférieure dans la structure. Cependant, l'un de ces RBD bascule. Cette conformation «ascendante» est une énergie plus élevée, prête à se lier au récepteur cellulaire et à conduire à la fusion. On pense que lorsque la protéine de pointe se lie, chacun de ces RBD est changé en cette conformation moins stable.

 

Nos propres enzymes, celles qui rompent les liaisons peptidiques appelées protéases, peuvent couper la protéine de pointe à des sites spécifiques et des changements de conformation dans la fusion de protéine de pointe se produisent. RBD est lié à ACE2, qui est le récepteur à la surface de notre cellule auquel le coronavirus se lie pour provoquer la fusion. Ces structures sont également fortement glycosylées. Si nous cachons les sucres pour créer un modèle pour comprendre l'interaction RBD-ACE2, et y mettons du dioxyde de chlore agissant sur les acides aminés, nous pouvons nous concentrer sur certaines des interactions faibles qui maintiennent la RBD et l'ACE2 ensemble.

 

Par exemple, nous avons un vaste réseau de liaisons hydrogène à l'interface RBD-ACE2 qui envahit deux résidus tyrosine (Tyr-489 et Tyr-83). Cette chaîne latérale tyrosine est également liée à l'hydrogène carbonyle de la chaîne latérale asparagine (Asn-487), qui à son tour se lie par son atome d'hydrogène NH à la glutamine carbonyle dans ACE2 (gln-24). Le dioxyde de chlore, nous postulons, oxyde ces résidus Tyr-489 et Tyr-83, entre autres, avec lesquels l'interface RBD-ACE2 est dénaturée et le virus ne peut plus se lier ou est déjà oxydé. De plus, le dioxyde de chlore oxyde également la proline présente dans l'ACE2, ce qui complète l'oxydation et la déformation de l'ACE2.

 

En se déplaçant, l'hélice alpha de ACE2, nous avons la chaîne latérale du glutamate qui est déprotonée à un pH de 7.4 et un résidu de lysine qui porte une charge positive à ce pH.

 

Si le virus fusionne, du matériel génétique viral est libéré dans la cellule. Dans le cas des coronavirus, ce morceau d'ARN se déplace vers les ribosomes de notre cellule et le tient en otage pour créer ses propres protéines virales. Une chose intéressante est que cet ARN viral est capable de changer le cadre à trois lettres des bases ARN qui est lu par le ribosome; ceci duplique essentiellement la séquence peptidique qui peut être fabriquée à partir d'une réplique virale en utilisant nos ribosomes; les protéines dont le virus a besoin pour assembler des copies supplémentaires de lui-même, qui finiront par être libérées de la cellule et infecter d'autres. Il y a une protéine importante qui est transférée dans ce processus, et c'est la principale protéase qui coupe la chaîne des polypeptides viraux dans les protéines fonctionnelles nécessaires pour assembler de nouveaux virus. C'est un autre objectif thérapeutique, si un individu est déjà infecté par le virus; un médicament qui rejoint la protéase peut être administré en évitant le développement de protéines virales matures, arrêtant ainsi la réplication virale.

 

Cette protéase SAR-CoV-2 majeure est un dimère composé de deux chaînes protéiques identiques, et doit se dimériser pour devenir une protéase fonctionnelle. Il existe de nombreuses interactions d'acides aminés à l'interface dimère, mais les chercheurs qui ont publié cette structure cristalline suggèrent que les interactions ioniques entre la chaîne latérale de ce résidu d'arginine et ce glutamate entraînent la dimérisation. Cette interaction est présente des deux côtés du dimère. En se déplaçant vers le site actif, les résidus importants sont constitués par la chaîne cystéine (Cys-145) et l'histidine (His-41).

 

Cette enzyme est une cystéine protéase, elle utilise donc la cystéine nucléophile pour attaquer la liaison amide d'un peptide. Dans le mécanisme, l'azote histidine attrape le proton de la chaîne latérale de la cystéine, lui permettant d'attaquer la liaison peptidique.

La liaison peptidique se rompt, puis une molécule d'eau peut entrer, libérant de la cystéine afin que la protéase puisse rompre une autre chaîne polypeptidique. Les enzymes contenant des résidus catalytiques nucléophiles sont d'excellentes cibles pour une inhibition irréversible. Parce qu'ils contiennent une chaîne latérale d'acide aminé nucléophile - la cystéine dans ce cas - des inhibiteurs peuvent être conçus qui se lient à l'enzyme avec une liaison covalente permanente. Le dioxyde de chlore agit également ici, oxydant la cystéine, ce mécanisme est donc bloqué par celui-ci. Contrairement aux inhibiteurs réversibles qui peuvent entrer et sortir d'un site actif, ces inhibiteurs irréversibles - également appelés inhibiteurs suicidaires - inactivent définitivement la protéine, l'empêchant de faire son travail et créant plus de protéines virales. Ces chercheurs avaient déjà conçu des inhibiteurs pour d'autres protéases de coronavirus. Ils ont pu se lier à l'un de ces inhibiteurs au site actif de la protéase SARS-CoV-2. La sérine est clairement impliquée dans une liaison covalente avec l'inhibiteur cétone. Or, c'est une réaction réversible, donc ce n'est pas un inhibiteur du suicide en soi, avec la présence de la cystéine liée de manière covalente à ce site actif. Ici, ce carbonyle de l'inhibiteur est une liaison hydrogène avec trois groupes NH sur la protéine. L'histidine catalytique protéase est également impliquée dans la liaison hydrogène. Ce cycle est impliqué dans un vaste réseau de liaisons hydrogène qui implique à la fois les atomes du squelette de la structure et les chaînes latérales. Connaître les contacts qu'un inhibiteur établit avec une enzyme permet aux chimistes et aux biologistes d'envisager les interactions et de concevoir potentiellement des inhibiteurs encore meilleurs. Au-delà de l'inhibition enzymatique, qui serait une stratégie efficace pour contrôler le virus, l'apparition du dioxyde de chlore en tant que substance qui n'inhibe pas mais "dissout" par oxydation les structures clés du virus, permet une action avec une action moléculaire quasi "chirurgicale" précision, étant donc beaucoup plus efficace comme mécanisme de contrôle des infections virales [47].

 

Conclusion

 

En conclusion, connaître la disposition des zones où se trouvent les acides aminés sensibles à l'oxydation par le dioxyde de chlore, soulignant que la protéine de pointe du coronavirus SARS-CoV-2 contient 54 tyrosine, 12 tryptophane, 40 résidus de cystéine, en plus de la proline, qui à son tour est présente dans la structure de l'ACE2 en relation avec la RBD, permet de projeter les actions du dioxyde de chlore sur le pic viral. Le meilleur exemple pédagogique est que la pointe est la clé et l'ACE2 la serrure. La déformation de la clé par oxydation du dioxyde de chlore dans les acides aminés cystéine, tyrosine, tryptophane et proline, des chaînes hélicoïdales et de l'oxydation de la serrure (ACE2) empêchent non seulement l'union, mais dissolvent également l'union existante entre les spike (RBD) et ACE, très rapidement.

 

Reconnaissance

 

Nous tenons à exprimer notre gratitude pour votre collaboration et vos contributions au docteur Dr. Mitchell B. Liester, École de médecine de l'Université du Colorado, Direction de Colorado Springs, Monument, CO 80132.

 

Financement

 

Ce travail a été soutenu par les ressources propres des chercheurs.

 

Conflit d'intérêts

 

Kalcker, Andreas déclare un éventuel intérêt financier car il est l'inventeur du brevet suisse en instance / 11136-CH. Les deux autres auteurs n'ont pas d'intérêts économiques concurrents. Cela ne modifie en rien l'adhésion des auteurs à toutes les politiques d'échange de données et de matériel.

 

 

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Comment citer cet article: Insignares - Carrione E, Bolano Gomez B et Kalcker Andreas. "Dioxyde de chlore dans COVID-19: hypothèse sur le mécanisme possible d'action moléculaire dans le SRAS-CoV-2." J Mol Genet Med 14 (2020): 468