esarcsenfrdeiwhiitpt

Klor-dioksid u covid19: hipoteza o mogućem mehanizmu molekularnog djelovanja u SARS-CoV-2

Klor-dioksid u Covid-19:

Hipoteza o mogućem mehanizmu molekularnog djelovanja u SARS-CoV-2

 

 

Preuzmite izvorni dokument ovdje:

 

 

Insignares-Carrione, Eduardo. MD * (1) Direktor globalnog istraživanja LVWWG Liechtensteiner Verein für Wissenschaft und Gesundheit, Švicarska-Lihtenštajn, 2020. Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli.

Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli. 

Bolano Gómez, Blanca. Doktor medicine (2) Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli.Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli.

Kalcker, Andreas Ludwig (3) Istraživač švicarski SVNB Biphysic generalni direktor Liechtensteiner

Verein für die Wissenschaft und Gesundheit 

Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli. 

* odgovarajući autor (1) (+34) 666667180

Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli. 

Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli. 

 

Citat: 

Oznake - Carrione E, Bolano Gomez B, Kalcker Andreas. (2020.). 

Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli.Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli.

 Autorska prava: © 2020 Insignares - Carrione i sur. Ovo je članak s otvorenim pristupom distribuiran pod uvjetima licence Creative Commons Attribution, koji dopušta neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da se pripišu izvorni autor i izvor. Određuje urednik.

Novac: Ovaj je rad podržan vlastitim sredstvima istraživača.

Sukob interesa: Kalcker, Andreas izjavljuje mogući financijski interes jer je izumitelj švicarskog patenta na čekanju / 11136-CH. Ostala dva autora nemaju konkurentske ekonomske interese. To ne mijenja poštivanje autora svih pravila o razmjeni podataka i materijala. 

 

I

 

ClO2, takozvani "idealni biocid", mogao bi se primijeniti i kao virucidan ako se razumije kako otopina brzo ubija viruse bez nanošenja štete ljudima ili životinjama. Cilj nam je bio pronaći mehanizam djelovanja ove selektivnosti proučavanjem njenog reakcijskog mehanizma sa strukturom SARS-COV 2 i teoretski i eksperimentalno, in silico simulacijom.

 

Metode

 

Opsežni pregledi prethodnih istraživanja mehanizma djelovanja ClO2 na viruse, posebno viruse sars-cov i gripe, provedeni su na razini komponenata aminokiselina i ugljikohidrata, posebno na virusnom vrhuncu, a ti su podaci preneseni na strukturne aminokiseline SARS-COV 2 virusi, posebno oni u kritičnim položajima unutar šiljaka SARS-COV 2. Preliminarni podaci iz simulacije in silico i početni podaci iz naših kliničkih ispitivanja upotrebe Cl02 u oralnom covid19 koji su u procesu, omogućuju nam da izračunamo u kojim aminokiselinama djeluje, odredimo mjesta djelovanja ClO2 i procijenimo takva djelovanja kao virucida u SARS-COV 2, na temelju jednadžbi reakcije i difuzije pokazanih u prethodnim studijama. Koristimo 3D rekonstrukcije napravljene računalom, upotreba podataka kroz studije elektroničke kriomikroskopije i prethodni rad zasnovan na softveru proširene stvarnosti ChimeraX (UCSF).

 

Rasprava.

 

Utvrđivanje položaja aminokiselina osjetljivih na oksidaciju klorovim dioksidom omogućuje projiciranje njihovog mogućeg mehanizma djelovanja na virus SARS-CoV-2. Cistein na položajima Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 i Cys391-Cys525 stabiliziraju pet beta listova (β1, β2, β3, β4 i β7), a Cys480-Cys488 je ključ u spoju između grebena SARS-CoV-2

RBM i N-terminalna zavojnica hACE2. Jasno je da bi samo na toj razini oksidacija tih ostataka cisteina proizvela destabilizirajući i štetni učinak na beta slojeve virusa.

 

Rezultati

 

Projekcija i simulacija oksidacije klor-dioksida u strukturnim aminokiselinama SARS-CoV-2 na koje on vrši ovo djelovanje, više od njihovog broja (54 tirozina, 12 triptofana, 40 ostataka cisteina, pored prolina), omogućuje formiranje vrlo jasne ideje o mjestima na kojima dioksid vrši denaturacijsko djelovanje na virusnu strukturu i na ljudski ACE2. Primjenjujući nalaze brzine reakcije i difuzije dioksida na ove aminokiseline, moguće je razumjeti krajnju brzinu kojom on djeluje, što bi moglo objasniti prva otkrića kliničkih promatračkih studija upotrebe klor-dioksida u covid19, provedenih od strane autori u Boliviji pod strogim poštivanjem etičkog odbora.

 

Zaključak

 

Poznavanje rasporeda mjesta na kojima su aminokiseline osjetljive na oksidaciju klorovim dioksidom smještene u spike proteinu SARS-CoV-2 koronavirusa koji uz prisutni prolin sadrži 54 ostataka tirozina, 12 triptofana i 40 cisteina. u strukturi ACE2 u vezi s RBD-om, omogućuje projiciranje djelovanja dioksida na virusni klas.Nadamo se da ćemo uskoro objaviti klinička ispitivanja primjene ovog obećavajućeg sistemskog virucida.

 

Introducción:

 

Covid-19 je zarazna bolest koju uzrokuje virus SARS-CoV-2. Prvi je put otkriven u kineskom gradu Wuhanu (provincija Hubei) u prosincu 2019. U tri mjeseca proširio se na praktički sve zemlje svijeta, zbog čega ga je Svjetska zdravstvena organizacija proglasila pandemijom. (WHO, 11. ožujka 2020.).

 

Ne postoji specifičan tretman; glavne terapijske mjere su ublažavanje simptoma i održavanje vitalnih funkcija. Istraživanje kako bi se pronašlo učinkovito liječenje započelo je otkad je provjerena razmjera pandemije bolesti. Središnji je problem što je, jedanaest mjeseci nakon službenog početka, djelotvoran tretman za bolest nepoznat. U nedostatku djelotvornog liječenja, proučavamo nove terapijske mogućnosti s namjerom da pronađemo učinkovit i siguran tretman za covid19.

U skladu s gore navedenim, ovo se istraživanje bavi trenutnim rezultatima i prethodnim istraživanjima [1] dodajući moguće terapijsko djelovanje klor-dioksida kao virucidnog sredstva u vodenoj otopini i bez prisutnosti natrijevog klorita koristeći koncepte translacijske medicine [2] sa sjedištem u znanje o strukturi virusa i mehanizmu djelovanja klor-dioksida u virusima, kako bi se predložio mogući izbor liječenja za covid19.

Klor dioksid

 

Djelovanje klorovog dioksida daje njegova selektivnost za pH(3) i prema površini ili veličini gdje generira svoje djelovanje. To znači da se ova molekula disocira i oslobađa kisik kada dođe u kontakt s drugom kiselinom. Reagirajući, njegov atom klora veže se za natrij u mediju i pretvara se u natrijev klorid (uobičajena sol) koji oslobađa kisik, koji oksidira prisutne kisele pH patogene pretvarajući ih u alkalne okside. Stoga, kada se klorov dioksid disocira, on ispušta kisik u krv, kao što to rade eritrociti (crvene krvne stanice) po istom principu (poznat kao Bohrov efekt), koji treba biti selektivan za kiselost.

 

Kao što se obično događa u krvi, klorov dioksid oslobađa kisik kada naiđe na kiselo tlo, bilo mliječna kiselina ili kiselost patogena. Njegov se mogući terapijski učinak pretpostavlja, između ostalog, i zbog činjenice da stvara alkalno okruženje, istodobno eliminirajući male kisele patogene oksidacijom, s elektromagnetskim preopterećenjem koje jednoćelijski organizmi nemogu rasipati. Vrijeme smrti virusa mora biti analogno vremenu kašnjenja uzrokovanom kemijskom reakcijom zbog vremena potrebnog za popunjavanje cijelog volumena. Možemo očekivati ​​da će kod virusa promjera 120 nanometara vrijeme uništavanja biti puno kraće zbog svog geometrijskog faktora.

 

Prema studijama Zoltana Noszticziusa, klor dioksid je antimikrobno sredstvo odabir veličine koje može brzo ubiti organizme veličine mikrometara, ali ne može nanijeti stvarnu štetu mnogo većim organizmima kao što su životinje ili ljudi, jer ne može prodrijeti duboko u vaša tkiva.

 

Poznato je da višećelijsko tkivo ima najveći kapacitet rasipanja električnih naboja i stoga na njega ne utječu jednako naponi procesa redukcije oksidacije (ORP) kao slučaj jednoćelijskih organizama i stoga postoji biokemijski veća zaštita stanica veličina.

Klor dioksid, koji je najučinkovitije necitotoksično dezinficijensko sredstvo poznato nakon ozona, a koristi se kao vodena otopina, ima ogromne mogućnosti terapijske upotrebe, jer je također sposoban prodrijeti i eliminirati biofilm (3), što ozon ne postiže. . Velika prednost moguće terapijske primjene klor-dioksida u infekcijama je nemogućnost bakterijske ili virusne rezistencije na ClO2, jer djeluje mehanizmom oksidacije, a ne klor (Cl2) kloriranjem (3)

 

Iako je ozon jači u antiseptičkom smislu, njegov visoki oksidacijski potencijal od 2,07 i kratki poluživot od samo 15 minuta na 25 ° C s pH vrijednosti 7,0 čine ga manje učinkovitim od ClO2 u terapijskim primjenama. In vivo. Klor-dioksid je selektivni oksidans za pH (-) i veličinu i, za razliku od ostalih tvari, ne reagira s većinom komponenata živog tkiva (3). Klor-dioksid brzo reagira s fenolima i tiolima neophodnim za život bakterija.

U fenolima, mehanizam se sastoji u napadu na benzenski prsten, uklanjanjem mirisa, okusa i ostalih međuprodukata (4). Klor-dioksid učinkovito ubija viruse i do 10 puta je učinkovitiji (5) od natrijevog hipoklorit (izbjeljivač ili izbjeljivač). Također se pokazalo vrlo učinkovitim protiv malih parazita, protozoa (4).

Jedna od tema koja se u posljednje vrijeme često pregledava je reaktivnost klorova dioksida s aminokiselinama. U testovima za reaktivnost klor-dioksida s 21 aminokiselinom, samo cistein4, triptofan5, tirozin6, prolin i hidroksiprolin reagirali su na pH od oko 6. Cistein i metionin (4) dvije su aromatične aminokiseline koje sadrže sumpor, triptofan i tirozin te dva anorganska iona Fe2 + i Mn2 +. (3) Cistein je, zbog pripadnosti skupini tiola, aminokiselina do 50 puta reaktivnija sa svim mikrobnim sustavima od ostale četiri aminokiseline, pa mu je stoga nemoguće stvoriti otpornost na ugljični dioksid klor.

Hipoteza koju ovdje predlažemo je da se uzrok antivirusnog učinka klorovog dioksida može objasniti zbog njegovog djelovanja na najmanje pet gore navedenih aminokiselina ili na peptidne ostatke.

Klor-dioksid (ClO2) koristi se od 1944. godine u liječenju pitke vode zbog svoje biocidne moći, kao i u većini flaširanih voda pogodnih za konzumaciju zbog gotovo nultog nedostatka toksičnosti u vodenoj otopini (3,4) sustavno u dezinfekciji i konzerviranju vreća za transfuziju krvi (4). Budući da je riječ o selektivnom oksidansu (3,4), način njegovog djelovanja vrlo je sličan načinu fagocitoze, gdje se blagi oksidacijski postupak koristi za uklanjanje svih vrsta patogena.

 

Klor-dioksid (ClO2) je žućkasti plin koji do danas nije dio konvencionalne farmakopeje kao lijek, unatoč dokazanoj učinkovitosti u denaturaciji virusa, s više patenata za uporabu u različitim tretmanima kao što su dezinfekcija ili sterilizacija komponenata krvi (krvne stanice, proteini u krvi itd.) 4, parenteralno liječenje (intravenski put) HIV infekcija (4) ili za liječenje neurodegenerativnih bolesti poput amiotrofične lateralne skleroze (ALS), Alzheimerove bolesti (4) i drugih patenata za uporabu kao patenti za : liječenje raka indukcije apoptoze (CN 103720709

A) Liječenje tumora (US 10, 105, 389 B1) Protuvirusno liječenje sinusitisa (US 2o16 / 0074432 A1), Stimulacija imunološkog sustava (US 5,830,511), pokretanje i diferencijacija matičnih stanica (WO2014082514A1), Metoda vaginalnog liječenja (US 6280716B1), Liječenje kože protiv virusa i bakterija (US 4,737,307), Metoda liječenja amebijaze kod ljudi (US 4,296,102), Liječenje protiv infekcija kvascima (US 2015/0320794 A1), Liječenje rana (US 87.3106), Liječenje usnih šupljina (US 100015251 ), (US4689215), Protiv upala (US53841134), Tretmani protiv gljivica na noktima (US 20100159031) i Švicarski patent na čekanju / 11136-CH.(Kalker, A.).

 

Na temelju gore navedenog mogu se uspostaviti tri prostorije:

 

  1. Klor-dioksid se može boriti protiv virusa kroz selektivni proces oksidacije denaturacijom kapsidnih proteina i naknadnom oksidacijom genetskog materijala virusa, čineći ga onesposobljenim. Budući da nema moguće prilagodbe na proces oksidacije, sprječava razvoj rezistencije virusa, što čini klorov dioksid (ClO2) obećavajućim liječenjem za bilo koju virusnu podvrstu.

  2. Postoje znanstveni dokazi da je klorov dioksid učinkovit protiv koronavirusa SARS-CoV (4) i SARS-CoV-2, kao što je rad proveden na Sveučilištu Queretaro u Meksiku i objavljen u studenom 2020. COVID-19, pod nazivom „In vivo procjena antivirusnog učinka ClO2 (klorov dioksid) u pilećim embrionima inokuliranim ptičjim koronavirusom (IBV), u kojem je liječenje ClO2 imalo izražen utjecaj na IBV infekciju. Naime, virusni su titri bili 2,4 puta niži, a smrtnost je prepolovljena kod zaraženih embrija koji su tretirani ClO2. Infekcija je uzrokovala razvojne abnormalnosti bez obzira na liječenje. Lezije tipične za infekcije IBV uočene su u svih inokuliranih embrija, ali težina je bila značajno manja u embrija liječenih ClO2. U primijenjenim dozama nisu pronađeni makro ili mikroskopski dokazi toksičnosti uzrokovane ClO2. (pedeset).

  3. Toksičnost: Najveći problemi koji nastaju s lijekovima ili tvarima koji se uopće mogu smatrati takvima posljedica su njihove toksičnosti i nuspojava. Postoji toksičnost s klorovim dioksidom u slučaju respiratornog udisanja, ali nema izvještaja o toksičnosti pri preporučenoj dozi od 30 mg ili 30 ppm u vodenoj otopini oralno, niti postoji klinički dokazana smrt čak i pri visokim dozama oralnim gutanjem. Smrtonosna doza (LD50, omjer akutne toksičnosti) procjenjuje se na 292 mg po kilogramu tijekom 14 dana, pri čemu bi njegov ekvivalent kod odrasle osobe od 50 kg bio 15.000 50 mg primijenjenih tijekom dva tjedna. Subtoksične oralne doze koje se mogu koristiti su približno 100 ppm otopljene u 10 ml vode 500 puta dnevno, što je ekvivalentno 2 mg. Nadalje, klorov dioksid, nakon disocijacije, raspada se u klorov ion koji se odmah povezuje s natrijevim ionom, stvarajući zajedničku sol NaCl i kisik O19 u ljudskom tijelu. Ukratko, klorov dioksid u preporučenim dozama u COVID30 od 30 mgrs ili XNUMX ppm dnevno nije toksičan.

 

Virucidni učinci klor-dioksida

Klor dioksid je učinkovito antimikrobno sredstvo koje ubija bakterije, viruse i neke parazite [9]. Njegov mikrobiološki profil širokog spektra izveden je iz djelovanja ovog spoja kao necitotoksičnog oksidansa. 

Virusi se obično sastoje od vanjskog sloja ili proteinske ovojnice koja inkapsulira nukleinsku kiselinu, koja može biti DNA ili RNA. Kada klorov dioksid dođe u kontakt s virusom, na ciljnom virusu oslobađa se jedan visoko reaktivni novonastali atom kisika. Taj se kisik veže na određene aminokiseline u proteinskom omotaču virusa, denaturacijom proteina i čineći virus neaktivnim. Uz to, novonastali atomi kisika vežu se za gvanin, jednu od četiri baze nukleinske kiseline koje se nalaze u RNA i DNA, tvoreći 8-oksoguanin. Ova oksidacija ostataka gvanina sprječava replikaciju virusne nukleinske kiseline [10].

 

U objavljenoj znanstvenoj literaturi postoje izvještaji da klorov dioksid inaktivira širok spektar virusa, uključujući gripu A [11], humani adenovirus [12], humani rotavirus [13], ehovirus [14], bakteriofag f2 [15] i poliovirus [ 16].

 

Virusi gripe A su sferni, negativni osjetil, jednolančani RNA virusi koji posjeduju lipidnu membranu koja sadrži vrhove sastavljene od glikoproteina poznatih kao HA (hemaglutinin) i NA (neuraminidaza). Unutar virusa postoji osam pojedinačnih lanaca RNA [17]. Pretklinička studija [11] otkrila je da je plinoviti klor dioksid učinkovit u prevenciji infekcije virusom gripe A izazvane aerosolom. Ova studija koristila je niske koncentracije plina klorov dioksid (tj. 0,03 ppm) u mišjem kavezu. Ta je razina ispod OSHA razine dugotrajne izloženosti (8 sati) za plin klorov dioksid u okolnom zraku na ljudskom radnom mjestu, koja iznosi 0,1 ppm [18]. Plin klorov dioksid učinkovito je smanjio broj zaraznih virusa u plućima miševa i značajno smanjio smrtnost. Smrtnost je bila 70% (7/10) 16. dana u skupini koja nije liječena klorovim dioksidom i 0% (0/10) u skupini koja je liječena klorovim dioksidom. Autori su potvrdili ove rezultate ponavljajući svoj eksperiment. The

Rezultati ponovljene studije bili su 50% (5/10) smrtnosti u neliječenoj skupini i 0% (0/10) u liječenoj skupini.

 

Autori su zaključili da bi se niske razine plina klorov dioksida (tj. 0,03 ppm), koje su ispod dopuštene razine izloženosti na ljudskim radnim mjestima, "mogle koristiti u prisutnosti ljudi kako bi se spriječila njihova infekcija virusom gripe A i eventualno drugim virusima povezanim s infekcije trakta respiratorni (str. 65).Sugerirali su da bi se "plinoviti klor dioksid mogao koristiti na mjestima poput ureda, kazališta, hotela, škola i zgrada zračne luke bez evakuacije ljudi, bez ometanja njihovih uobičajenih aktivnosti".

 

Autori su sugerirali da njihova metoda "otvara novi put za prevenciju pandemijske gripe" (str. 65) nakon provođenja studije u školi s povoljnim rezultatima u tom pogledu.

 

Utvrđeno je da se infektivnost virusa smanjuje in vitro primjenom klorovog dioksida, a veće koncentracije dovode do još većih smanjenja. Ova inhibicija infektivnosti korelirana je s promjenama u virusnim proteinima. Te su promjene rezultat ugradnje atoma kisika u ostatke triptofana i tirozina koji se nalaze u HA i NA proteinima [11]. Ti su proteini denaturirani dodavanjem atoma kisika, što eliminira sposobnost virusa da zarazi druge stanice [19]. Kasnija studija otkrila je da je inaktivacija virusa gripe A uzrokovana prijenosom 2 atoma kisika iz klorov dioksida u specifični ostatak triptofana (W153) u proteinu vrha hemaglutinina (HA).

 

Adenovirusi su virusi bez ovojnice s ikosaedričnom kapsidom koji sadrže dvolančani DNA genom. Klasificirano je sedam skupina ljudskih adenovirusa [21]. Nedavno istraživanje pokazalo je da klorov dioksid može pomoći u smanjenju razine adenovirusa u vodi za piće [12]. Ovo je istraživanje ispitivalo učinke klorov dioksida i ultraljubičastog svjetla na razinu adenovirusa u vodi za piće u Nizozemskoj. Autori su pronašli

da je primjena klor dioksida u niskim koncentracijama (0.05 - 0.1 ppm) smanjila adenoviruse u vodi za piće, dok je UV dezinfekcija bila nedovoljna bez dezinfekcije klor dioksidom.

 

Rotavirusi su dvolančani RNA virusi koji se sastoje od 11 jedinstvenih dvolančanih RNA molekula okruženih troslojnim ikosaedričnim proteinskim kapsidom [22]. Ti virusi, koji su vodeći uzrok teških proljevnih bolesti u novorođenčadi i male djece u svijetu [23], inaktiviraju se klorovim dioksidom. Zapravo, pri koncentracijama klorid-dioksida u rasponu od 0,05 do 0,2 ppm, in vitro se inaktiviraju unutar 20 sekundi [24].

 

Bakteriofag f2 pozitivno je osjetljiv jednolančani RNA virus koji zaražava bakterije Escherichia coli. Istraživanje in vitro pokazalo je da je 0,6 mg / l klor dioksida brzo (tj. Unutar 30 sekundi) inaktiviralo bakteriofag f2 i ometalo njegovu sposobnost vezanja za domaćina E. coli [15]. I inaktivacija virusa i inhibicija njegove sposobnosti da se veže za domaćina povećavali su se s višim pH i s porastom koncentracije klor dioksida. Uz to, autori su otkrili da klorov dioksid denaturira proteine ​​kapside virusa reakcijom s ostacima tirozina, triptofana i cisteina. Te su aminokiseline gotovo potpuno razgrađene u roku od 2 minute nakon izlaganja klorovom dioksidu.

 

Poliovirus je RNA virus pozitivnog lanca [25]. Ridenour i Ingerson [26] otkrili su da klor dioksid može in vitro inaktivirati virus dječje paralize. Kasnije su Álvarez i O'Brien [16] proširili ovo djelo pokazujući da tretman s 1 ppm klor-dioksida in vitro rezultira odvajanjem RNA od kapside i također dovodi do promjena u RNA.

 

Uz gore spomenute studije, Američka agencija za zaštitu okoliša (EPA) koja je 10. travnja 2020. godine klor dioksid navela kao dezinficijens registriran u EPA za ubijanje virusa SARS-CoV-2, pruža dodatnu podršku

za virucidne učinke klora [27]. Na web mjestu EPA naznačeno je da je ovaj proizvod namijenjen površinskoj, a ne ljudskoj upotrebi. 

Još uvijek nisu provedena ljudska ispitivanja učinaka klor-dioksida na virus SARS-CoV-2. Trenutno dvojica autora (Insignares i Bolano) provode prvo multicentrično kliničko ispitivanje na svijetu o učinkovitosti oralnog klor dioksida u ljudi kod ljudi19 (Identifikator ClinicalTrials.gov: NCT04343742). Istraživanje in vitro pokazalo je da klorov dioksid inaktivira genetski srodni virus SARS-CoV [28]. Utvrđeno je da koncentracija klor-dioksida od 2,19 mg / litri uzrokuje potpunu inaktivaciju SARS-Co-V u otpadnim vodama. Podružnica naše grupe je u procesu provođenja in vitro ispitivanja djelovanja klor-dioksida na SARS-CoV-2 u Indiji, a trenutno objavljujemo izvještaj o simulaciji mehanizma djelovanja klor-dioksida u SARS-Co-V-2 upotrebom in silico metode, provedene u Japanu.

U Ekvadoru (Aememi. Klor-dioksid: učinkovita terapija za liječenje covid 19; 51) Preliminarno ispitivanje provedeno je s primjenom oralnog klor dioksida sa 104 pacijenta s covid19 koji su imali različite profile u pogledu dobi, spola i težine bolesti, manjini dijagnosticiranoj testiranjem, a većini skriningom prema tipičnim simptomima bolesti bolest. Stoga se podacima upravljalo pomoću simptomatološke ljestvice bodovanja, pri čemu je 10 maksimalna percepcija, a 0 minimum simptoma: vrućica, jeza, bolovi u mišićima, suhi kašalj, glavobolja, bolovi u leđima, otežano disanje, povraćanje, proljev. , grlobolja, gubitak mirisa, gubitak okusa, loš apetit.

Klor-dioksid u koncentraciji od 3000 ppm preporučen je u dozi od deset ccm razrijeđenih u jednoj litri vode, uzimane tijekom dana, podijeljene u 10 dnevnih doza, u dozama svakih sat i pol tijekom 20 dana.

Rezultati su raspodijeljeni prema simptomima nakon prvog, drugog, trećeg i četvrtog dana liječenja. Segmentirani su između muškaraca i žena, a također su predstavljeni zajednički rezultati.

Sljedeće tablice prikazuju simptome, a na prvom i posljednjem grafikonu ponašanje u odnosu na simptomatološku ljestvicu između prvog i četvrtog dana oralnog unosa klor dioksida.

 

Tablica 1: Rezultat klorovog dioksida 1. dana njegove primjene

 Slika 008

 

Tablica 2: Rezultat klorovog dioksida 4. dana njegove primjene

 Slika 009

 

Iz ove preliminarne studije mogu se izvući sljedeći zaključci: Klor-dioksid je definitivno bezopasan - uopće nije toksičan - u preporučenim i unesenim dozama i svi početni simptomi počeli su se smanjivati ​​od prvog dana liječenja, a smanjenje je bilo potpuno evidentno. četvrti dan. Točnije, dramatično su smanjeni simptomi koji najviše ukazuju na trajnu infekciju, poput vrućice, zimice, glavobolje, grlobolje, gubitka apetita i gubitka osjetila okusa i mirisa. Ostali simptomi, poput bolova u mišićima i kašljanja, ostali su pomalo uobičajeni jer ostaju rezidualni dulje nakon što bolest završi.

 

Materijali i metode:

 

Da bi se tražile referentne informacije korištene u ovom članku, mrežne tražilice pregledane su pomoću MesH kriterija, u skladu sa strategijom pretraživanja naznačenom u sljedećim redovima u razdobljima od siječnja do travnja 2020. godine, pronalazeći sljedeće rezultate: 1. PubMed ( Medline): 4 reference, 2. LILACS: 18 referenci, 3.

Cochraneova knjižnica: 56 referenci, 4. Znanost: 1.168 referenci, 5. Scielo: 61 referenca, 6. MedScape: 19 referenci za ukupno 1.326 znanstvenih publikacija čiji je sadržaj bio o upotrebi klorovog dioksida u različitim primjenama i o mehanizmu djelovanje klor-dioksida na sars-cov i sars-cov2 viruse.

 

Konačno, pregledali smo registre na www.clinicaltrials.gov i one SZO-ove međunarodne platforme registra kliničkih ispitivanja (ICTRP), kako bismo identificirali tekuća ili neobjavljena klinička ispitivanja.

 

Strategija pretraživanja:

 

"Klor dioksid" ILI "Klor dioksid protokol" ILI klor dioksid I virus; Klor dioksid Y SAR-COV-2; ILI "Liječenje lijekom COVID-19" ILI "glikoprotein sa spikom, virus COVID-19" ILI "teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2" ILI "COVID-19" ILI "2019-

nCoV "O" SARS-CoV-2 "O" 2019 novi koronavirus "ILI" 2019 koronavirusna bolest "O (upala pluća).

Iz rezultata pretraživanja odabrali smo one koji se pozivaju na virucidno djelovanje klorovog dioksida na različite mikroorganizme, posebno na viruse i, u njima, SARS-CoV-2 ili SARS-CoV.

Također pregledavamo studije provedene o djelovanju klor-dioksida na aminokiseline, posebno one koje su dio virusnih kapsida. Iz nalaza ističemo da su 1986. godine Noss i sur. pokazao je da je do inaktivacije bakterijskog virusa (bakteriofaga) f2 pomoću ClO2 [29] došlo zbog njegovih reakcija s virusnim kapsidnim proteinima. Uz to, otkrili su da tri aminokiseline virusnog proteina [29], a to su cistein, tirozin i triptofan, mogu brzo reagirati s ClO2. 1987. godine Tan i drugi testirali su reaktivnost ClO2 na 21 slobodne aminokiseline [30]. ClO2 je reagirao sa samo šest aminokiselina otopljenih u 0,1 M puferu natrijevog fosfata pri pH 6,0. Reakcija s cisteinom, triptofanom i tirozinom bila je prebrza da bi ga mogla pratiti njegova tehnika.

 

Reaktivnost triju brzo reagirajućih aminokiselina (cistein [31], tirozin [32] i triptofan [33) proučavane su u laboratoriju između 2005. i 2008. godine, utvrdivši da je cistein imao najveću reaktivnost među tim aminokiselinama .

 

2007. godine Ogata [34] otkrio je da se antimikrobno djelovanje ClO2 temelji na denaturaciji određenih proteina, što je uglavnom posljedica oksidacijske modifikacije ostataka triptofana i tirozina dva modela proteina (goveđi serumski albumin i glukoza - 6 - fosfat dehidrogenaza) koji se koriste u njihovim eksperimentima. U 2012. godini ponovno je Ogata pokazao [35] da je inaktivacija virusa gripe ClO2 uzrokovana oksidacijom ostatka triptofana (W153) u hemaglutinin (protein iz spiralnog virusa), potiskujući tako njegovu sposobnost vezati za prijamnike ..

U tom kontekstu, zanimljivo je primijetiti da protein spike novog koronavirusa SARS_CoV-2 sadrži 54 ostatka tirozina, 12 triptofana i 40 cisteina [36].

Ako pretpostavimo da su u vodenoj otopini svi ovi aminokiselinski ostaci sposobni reagirati s ClO2, kao i sa slobodnim aminokiselinama, inaktivacija virusa može biti izuzetno brza čak i u otopini 0,1 mg / L ClO2.

S druge strane, za trodimenzionalni prikaz odabrali smo članke koji opisuju djelovanje SARS-CoV-2 u stanicama, u interakciji s ACE2, a posebno smo istražili videozapise proširene stvarnosti ili simulacijske video zapise temeljene na Silicu. web mjesta akcija poput videozapisi u kojima se spikularnim proteinima i ACE2 receptorima (37), između ostalog, manipulira pomoću softvera za proširenu stvarnost ChimeraX (UCSF). (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44).

 

Na isti smo način pregledali strukturu virusnog skoka i na temelju istraživanja iz Daniel Wrapp i Jason S. McLellan sa Sveučilišta u Teksasu.

 

Trodimenzionalna slika spikularnog glikoproteina SARS-CoV-2 betakoronavirusa viđena je elektronskom kriomikroskopijom u rekordnom vremenu. Zahvaljujući ovoj slici s rezolucijom od 3,5 Å, potvrđuje se da je ovaj S protein povezan s hACE2 proteinom ljudskih stanica s većim afinitetom od SARS-CoV koronavirusa. Protein S je meta protutijela koja nas imuniziraju. Njegova 3D struktura omogućuje razumijevanje zašto objavljena monoklonska antitijela protiv SARS-CoV nisu učinkovita protiv SARS-CoV-2. To će nesumnjivo pomoći ubrzati razvoj cjepiva i terapija protiv infekcije COVID-19. (Četiri pet),

U ovim videozapisima o simulaciji i virtualnoj stvarnosti uočava se da je protein S trimer sastavljen od tri peptida, svaki s dvije podjedinice S1 i S2. Podjedinica S1 djeluje kao zglob s dvije konformacije zvane "dolje" (RBD dolje) i "gore" (RBD gore). Snimanje elektronske kriomikroskopije pokazuje da je samo jedan od peptida u "gore" stanju, dok su druga dva u "donjem" stanju. Vezanje za stanični receptor događa se u "uzvodnoj" konfiguraciji. Nakon vezanja, tri protein S peptida cijepaju se na mjestu S1 / S2; tada dolazi do drugog cijepanja na točki S2 ', odvijajući ključni fuzijski peptid (FP) na spoju između membrana.

Rasprava

 

Spekularni protein (S) je transmembranski trimerni protein tipa I s između 1.160 i

 

1.400 aminokiselina, ovisno o vrsti koronavirusa. Ovaj protein tvori koronavirus corona; Sastoji se od tri peptida koji se ponavljaju i jako je glikoziliran, što olakšava njegovo vezanje na proteine ​​i šećere. Svaki se peptid sastoji od dvije domene zvane S1 i S2. U beta koronavirusima poput SARS-CoV-2, cijepanje podjedinica S1 i S2 događa se tijekom fuzije između membrana.

S1 domena ima dvije poddomene, jednu N-terminalnu (NTD), koja završava aminokiselinom koja ima slobodnu amino skupinu (-NH2), i drugu C-terminalnu (CTD), koja završava karboksilnom skupinom (-COOH ); oba se vežu na ACE2 receptor stanice domaćina, tada su domene koje vežu receptor (RBD). S2 domena je tipa C-terminal i visoko je konzervirana među svim koronavirusima, koji se puno više razlikuju u S1 podjedinici. S2 domena sadrži dvije regije, HR1 i HR2, u kojima skupine od sedam aminokiselina (nazvanih heptidi) ponavljaju, u abcdefg obliku, koje sadrže a i d hidrofobne ostatke koji sudjeluju u fuziji između membrana. HR1 i HR2 domene su terapijske mete, budući da su poznati lijekovi koji inhibiraju njihovo djelovanje, sprečavajući ili ometajući fuziju.

Infekciju epitelnih stanica dišnog trakta organizira S protein virusa. U općim koracima postupka fuzije prvo, S1 domena prepoznaje i veže se za receptor stanice domaćina. Drugo, postoji prvo cijepanje na S1 i S2 domenama, a drugo cijepanje na točki S2 '; potonji omogućuje aktiviranje fuzijskog peptida (FP) koji povezuje membrane domaćina i virusa (ova faza naziva se srednja faza fuzije ili srednja faza fuzije). I treće, područje između HR1 i HR2 se preoblikuje (nabora) dajući heptamer (6-HB) koji se spaja s obje membrane omogućujući ulazak virusa. S protein koronavirusa ključan je u razvoju cjepiva (antigeni koji induciraju imunološki odgovor na prisutnost domene S1) i u razvoju antivirusnih lijekova (inhibitori nekih stadija fuzije između membrana, koji obično napadaju specifična područja domena S2). Poznavanje trodimenzionalne strukture proteina S ključno je za borbu protiv epidemije COVID-19.

 

Slijed proteina SARS-CoV-2 koincidira 98% s proteinom S koronavirusa Bat-RaTG13, s velikom razlikom što ima četiri RRAR aminokiseline (arginin-arginin-alanin-arginin) umjesto samo jednog arginina (R). Nadalje, razlikuju se u 29 ostataka, od kojih 17 u području vodnog područja. Usporedba napravljena između 61 cjelovitog SARS-CoV-2 genoma dostupnog u GISAID-u (Globalna inicijativa za dijeljenje svih podataka o gripi) pokazuje da između svih postoji samo 9 različitih aminokiselina; a sve se ove inačice nalaze na vrlo dobro očuvanim mjestima, što izgleda da ne utječe na smrtnost koronavirusa.

 

Prvo je bilo moguće karakterizirati 3D strukturu spikularnog S glikoproteina SARS-CoV-2 koronavirusa i njegove domene vezanja za RBD receptor. Zatim onog receptora stanice domaćina, humanog enzima za pretvaranje angiotenzina hACE2. Sljedeći korak za istraživače bio je utvrđivanje strukture kompleksa SARS-CoV-2 RBD / hACE2, koji su dobiveni rendgenskom kristalografijom, dosežući rezolucije od 2,45 Å i 2,68 Å. Među nalazima utvrđeno je da vrlo suptilne strukturne promjene objašnjavaju veću infektivnost i patogenezu SARS-CoV-2 (COVID-19) u odnosu na SARS-CoV (SARS);

Ova su otkrića od velike važnosti za razvoj lijekova za borbu protiv COVID-

 

19. Izvedene su rekonstrukcije u silikonu (korištenjem teoretskih modela pomoću računala), ali promatranje stvarne kristalografske strukture rendgenskom difrakcijom je neophodno. Kao što je napomenuto na početku, autori su u postupku objavljivanja japanske in silico studije sa sjedištem u Japanu koju su proveli o mehanizmu djelovanja klor dioksida na spiru SARS-CoV-2 i hemoglobin.

Prvi problem koji se pojavljuje u procesu istraživanja je kako formirati kompleks SARS-CoV-2 RBD / hACE2 s dovoljnom stabilnošću za njegovo promatranje; Prethodno iskustvo u stvaranju kompleksa SARS-CoV RBD / hACE2 (dokazano 2005. godine) bilo je ključno, u kojem se solni most između Arg426 od RBD i Glu329 od hACE2 koristi za jačanje vezanja kompleksa. Vrlo je važno zapažanje da cistein na položajima Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 i Cys391-Cys525 stabilizira pet beta listova (β1, β2, β3, β4 i β7) i Cys480-

Cys488 je ključan u spoju između grebena SARS-CoV-2 RBM i N-terminalna zavojnica hACE2 (46), (47), (48).

Kada se simulacija djelovanja dioksida na ove aminokiseline ( Cis ), lako je razumjeti nevjerojatan izravni virucidni učinak dioksida na viruse, a posebno na SARS-CoV-2.

Otkrivena je slika razornog učinka dioksida na virus, koji ga razgrađuje i denaturira.

 

Usporedba kompleksa SARS-CoV RBD / hACE2 i SARS-CoV-2 RBD / hACE2 daje uvid u to zašto je COVID-19 zarazniji od SARS-CoV.

SARS-CoV-2 RBM tvori veće i kontaktnije sučelje spoja s hACE2 od SARS-CoV RBM; Solni most između SARS-CoV RBD i hACE2 slabiji je nego između SARS-CoV-2 RBD i hACE2. Kristalna struktura kompleksa također sadrži glukane povezane s četiri mjesta hACE2 i RBD mjestom. Glukan povezan s Asn90 iz hACE2 tvori vodikovu vezu s Arg408 u jezgri RBD-a; ova je interakcija očuvana između SARS-CoV-2 i SARS-CoV.

 

Strukturne razlike između RBM-ova SARS-CoV-2 i SARSCoV su suptilne, ali utječu na konformacije petlji na grebenima koji vežu receptore. U oba RBM-a jedna od grebenskih veza sadrži disulfidnu vezu koja je kritična za lijepljenje. SARS-CoV i bat-CoV Rs3367 sadrže motiv s tri ostatka Pro-Pro-Krila u navedenoj petlji; ali u SARS-CoV-2 i bat-CoV RaTG13 pokazuju motiv četiri ostatka Gly-Val / Gln-Glu / Thr-Gly; stoga se oblik petlje mijenja jer su glicini fleksibilniji. Ova promjena pogoduje vezivanju RBD / hACE2. Nadalje, greben ima kompaktniju konformaciju zahvaljujući vodikovim vezama Asn487 i Ala475 u SARS-CoV-2 RBM, približavajući petlju koja sadrži Ala475 hACE2.

 

Slika 006

 

Kontakt grebena SARS-CoV-2 RBM s N-terminalnom zavojnicom hACE2 veći je nego za SARS-CoV RBM. Na primjer, N-terminalni ostatak Ser19 hACE2 tvori novu vodikovu vezu s okosnicom Ala475 SARS-CoV-2 RBM, a Gln24 N-terminalne zavojnice hACE2 također stvara novi kontakt sa SARS-CoV. - 2 RBM. U usporedbi s Leu472 iz SARS-CoV RBM, Phe486 iz SARS-CoV-2 RBM usmjerava u drugom smjeru i tvori hidrofobno područje koje uključuje Met82, Leu79 i Tyr83 od hACE2.

Usporedba sa SARS-CoV RBM pokazuje da su ove male strukturne promjene SARS-CoV-2 RBM povoljnije za vezanje hACE2. Oni su suptilne razlike, ali vrlo relevantne s funkcionalne točke gledišta. Otkrivena su dva kritična mjesta vezanja (žarišna mjesta za vezivanje virusa), kritična točka žarišta-31 u mostu soli Lys31 i Glu35 i žarište mjesta 353 u drugom mostu soli između Lys353 i Asp38. Ova dva mosta soli slaba su zbog velike udaljenosti u interakciji, ali zatočena u hidrofobnom okruženju, što smanjuje efektivnu dielektričnu konstantu, njihova je energija vezanja veća.

 

Slika 2 Trodimenzionalna struktura SARS-CoV-2 Mpro u dva različita prikaza.

Slika 007

 

Linlin Zhang i sur. Znanost 2020; 368: 409-412

 

Copyright © 2020 Autori, neka prava pridržana; ekskluzivno vlasništvo licence Američko udruženje za napredak znanosti. Nema polaganja prava na izvorna djela američke vlade.

Distribuirano pod nekomercijalnom licencom Creative Commons Attribution 4.0 (CC BY-NC).

 

Da bi se potvrdili ovi strukturni zaključci, provedena su biokemijska ispitivanja afiniteta vezanja RBD / hACE2 nakon uvođenja određenih mutacija u SARS-CoV-2 RBD. Te mutacije sugeriraju da bi koronavirus šišmiša RaTG13 mogao zaraziti ljude (podržavajući zoonotsko podrijetlo epidemije). Uz to, RBM-ovi SARS-CoV-2 i bat-COV RaTG13 sadrže sličan motiv četiri ostatka u grebenu koji vežu ACE2, podupirući da je jedan evoluirao od drugog. Nadalje, kako bi se poboljšalo prepoznavanje hACE2, SARS-CoV-2 pokazuje dvije promjene u ostacima L486F i Y493Q RaTG13, koje su čini se olakšale prijenos SARS-CoV-2 s šišmiša na ljude. Stoga možda neće postojati privremeni domaćin između šišmiša i čovjeka u COVID-19, za razliku od onoga što se dogodilo s SARS-om i MERS-om. Naravno, za sada je nemoguće isključiti postojanje posrednika, koji bi mogao biti pangolin ili druga divlja životinja koja se prodaje na tržištu Wuhan; U slučaju pangolina, potrebno je sekvencirati više genoma pangolin koronavirusa kako bi se razjasnio problem, ali do sada je dokazana genomska sličnost više od 99% među njima. (49)

Rezultati i zaključci:

 

Šiljak SAR-CoV-2 snažno je glikoziliran i vjeruje se da glikozilacija igra važnu ulogu u otkrivanju virusa protiv našeg vlastitog imunološkog sustava. Dio alfa spirala prolazi dužinom bjelančevine spike. Na ovom su se kraju uglavnom koncentrirali beta listovi, gdje se protein spike stapa sa stanicom da bi je zarazio. Zanimljivo je da su heliksi sastavljeni od aminokiselina osjetljivih na djelovanje klor dioksida (na Cistein).

 

Protein spike zapravo se sastoji od tri isprepletena lanca koja imaju identične sekvence aminokiselina, a svaki od tih lanaca naziva se protomer. Međutim, protomeri nemaju identične trodimenzionalne konformacije.

 

Razliku u konformaciji u protomerima možemo vidjeti ispitivanjem dijela proteina klas koji je presudan za životni ciklus virusa, domenu koja veže receptor ili RBD. RBD je mjesto gdje se virus veže za enzim na površini stanica domaćina, što mu omogućuje spajanje sa stanicom i prijenos virusnog genetskog materijala unutra. Dva od ovih RBD-a su u nižoj konformaciji u strukturi. Međutim, jedan od ovih RBD-ova se preokrene. Ova "prema gore" konformacija je viša energija, spremna se vezati za stanični receptor i dovesti do fuzije. Vjeruje se da kada se protein spike veže, svaki od ovih RBD-a mijenja se u ovu manje stabilnu konformaciju.

 

Naši vlastiti enzimi, oni koji prekidaju peptidne veze zvane proteaze, mogu rezati protein klas na određenim mjestima i događaju se konformacijske promjene u fuziji proteina klasova. RBD je vezan za ACE2, koji je receptor na površini naše stanice za koji se koronavirus veže da uzrokuje fuziju. Te su strukture također snažno glikozilirane. Ako sakrijemo šećere kako bismo stvorili model za razumijevanje interakcije RBD-ACE2 i tamo stavimo klorov dioksid koji djeluje na aminokiseline, možemo se usredotočiti na neke slabe interakcije koje zajedno drže RBD i ACE2.

Na primjer, imamo široku mrežu vodikovih veza na sučelju RBD-ACE2 koja napada dva ostatka tirozina ( Tyr-489 i Tyr-83 ). Ovaj tirozinski bočni lanac također je vezan za karbonilni vodik bočnog lanca asparagina (Asn-487), koji se pak preko svog NH vodikovog atoma veže za glutamin karbonil u ACE2 (gln-24). Klor-dioksid koji pretpostavljamo, oksidira te ostatke Tyr-489 i Tyr-83, između ostalog, s kojima je RBD-ACE2 sučelje denaturirano i virus se više ne može vezati ili je vezani oksidiran. Uz to, dioksid također oksidira prolin prisutan u ACE2 što dovršava oksidaciju i deformaciju ACE2.

 

Krećući se uzduž alfa zavojnice ACE2, imamo bočni lanac glutamata koji se deprotonira pri pH 7,4 i ostatak lizina koji nosi pozitivan naboj pri tom pH.

 

Ako se virus stopi, virusni genetski materijal pušta se u stanicu. U slučaju koronavirusa, ovaj komad RNA putuje do ribosoma naše stanice i odvaja ga kako bi stvorio vlastite virusne proteine. Zanimljivo je da je ova virusna RNA sposobna promijeniti okvir od tri slova baza RNA koji čita ribosom; To u osnovi duplicira peptidni slijed koji se može napraviti od virusne replike koristeći naše ribosome proteine ​​koji su potrebni virusu da bi sakupio dodatne kopije sebe, koji će se na kraju osloboditi iz stanice i zaraziti druge. U ovom se procesu prenosi važan protein, a glavna je proteaza koja presijeca lanac virusnih polipeptida u funkcionalnim proteinima potrebnim za okupljanje novih virusa. Ovo je još jedan terapijski cilj, ako je pojedinac već zaražen virusom, budući da se može primijeniti lijek koji se veže na proteazu i sprečava da stvara zrele virusne proteine, tako da se replikacija virusa može usporiti.

 

Ova glavna SAR-CoV-2 proteaza je dimer koji se sastoji od dva identična proteinska lanca i mora se dimerizirati da bi postala funkcionalna proteaza. Mnogo je interakcija aminokiselina na sučelju dimera, ali istraživači koji su objavili ovu kristalnu strukturu sugeriraju da ionske interakcije između bočnog lanca ovog ostatka arginina

a ovaj glutamat potiče dimerizaciju. Ova interakcija prisutna je s obje strane dimera. Krećući se prema aktivnom mjestu, važni ostaci sastoje se od lanca cisteina (Cis-145) i histidina (His-41).

 

Ovaj enzim je cistein proteaza, pa koristi nukleofilni cistein za napad na amidnu vezu peptida. U mehanizmu, dušik histidin hvata proton bočnog lanca cisteina omogućavajući mu napad na peptidnu vezu.

 

Peptidna veza pukne, a zatim molekula vode može ući, oslobađajući cistein, tako da proteaza može prekinuti drugi polipeptidni lanac. Enzimi koji sadrže nukleofilne katalitičke ostatke izvrsne su mete za nepovratnu inhibiciju. Budući da sadrže nukleofilni aminokiselinski bočni lanac - u ovom slučaju cistein - mogu se stvoriti inhibitori koji se na enzim vežu trajnom kovalentnom vezom. Ovdje djeluje i klorov dioksid, koji oksidira cistein, pa je taj mehanizam njime blokiran. Za razliku od reverzibilnih inhibitora koji se mogu kretati i izlaziti iz aktivnog mjesta, ovi nepovratni inhibitori - koji se nazivaju i inhibitorima samoubojstava - trajno inaktiviraju protein, sprečavajući ga da radi svoj posao i stvarajući više virusnih proteina. Ti su istraživači prethodno dizajnirali inhibitore za druge proteaze koronavirusa. Uspjeli su vezati jedan od ovih inhibitora na aktivno mjesto proteaze SARS-CoV-2. Serin je očito uključen u kovalentnu vezu s ketonom inhibitora. Ovo je reverzibilna reakcija, pa ona sama po sebi nije inhibitor samoubojstva, s prisutnošću cisteina kovalentno vezanim na ovom aktivnom mjestu. Ovdje, ovaj karbonil inhibitora stvara vodikove veze s tri NH skupine na proteinu. Katalitički histidin proteaze također je uključen u vodikovu vezu. Ovaj je prsten uključen u opsežnu mrežu vodikovih veza koja uključuje i atome u okosnici konstrukcije i bočne lance. Poznavanje kontakata koje inhibitor ostvaruje s enzimom omogućava kemičarima i biolozima da razmotre interakcije i potencijalno osmisle još bolje inhibitore. Osim enzimske inhibicije, koja bi bila učinkovita strategija za kontrolu virusa, pojava klor-dioksida kao tvari koja ne inhibira već

Otapanjem "otapa" ključne strukture virusa, omogućava djelovanje s gotovo molekularnom "kirurškom" preciznošću, što je stoga mnogo učinkovitije kao kontrolni mehanizam za virusnu infekciju.

 

U zaključku, poznavanje raspoloživosti mjesta na kojima se nalaze aminokiseline osjetljive na oksidaciju klorovim dioksidom, ističući da proteinski spiralni protein SARS-CoV-2 koronavirusa sadrži 54 tirozina, 12 triptofana i 40 ostataka cisteina. prolin, koji je pak prisutan u strukturi ACE2 u vezi s RBD-om, omogućuje projiciranje djelovanja dioksida na virusni klas. Najbolji pedagoški primjer je da je šiljak ključ, a ACE2 brava. Deformacija ključa oksidacijom dioksida u aminokiselinama cistein, tirozin, triptofan i prolin, spiralnih lanaca i oksidacija brave (ACE2) sprječavaju ne samo spajanje, već i rastvaranje postojećeg spoja između šiljka (RBD) i ACE, vrlo brzo, što čini se da objašnjava brzinu kliničkog djelovanja primjene klorov dioksida u bolesnika s COVID19.

 

prepoznavanje:

 

Želimo zahvaliti liječniku na suradnji i doprinosu

 

Mitchell B. Liester, dr. Med. (3) 

Medicinski fakultet Sveučilišta u Coloradu, podružnica Colorado Springs

Spomenik, CO 80132 

Ova e-mail adresa je zaštićena od spam robota. Ako ste isključili Javascript da bi je vidjeli. 

488-0024 (ured) (719) 338-5719 (cel)

reference:

 

[1] Guo YR, Cao QD, Hong ZS i sur. Podrijetlo, prijenos i kliničke terapije u izbijanju bolesti Coronavirus 2019 (COVID-19): ažuriranje statusa. Mil Med Res 2020; 7 (11): 1-10.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068984/.

 

2. Oyarzún Gómez, Manuel dr., Translacijska medicina: srebrni most između osnovnih znanosti i kliničke medicine. Vlč. Disala sam. svezak 33 br.2 Santiago jun. 2017. godine

 

3.https://www.lenntech.es/procesos/desinfeccion/quimica/desinfectantes-diocopio-de-cloro.htm

 

4-4Ison A, Odeh IN, Margerum DW (2006) Kinetika i mehanizmi oksidacije klor dioksida i cistein klorita i glutationa. Inorg Chem 45: 8768-8775. Doi: 10.1021 / ic0609554. Objavljeno: 17029389.

 

  1. Stewart DJ, Napolitano MJ, Bakhmutova-Albert EV, Margerum DW (2008) Kinetika i mehanizmi oksidacije triptofana klorovim dioksidom. Inorg Chem 47: 1639-1647. doi: 10.1021 / ic701761p.PubMed: 18254588.)

     

  2. Napolitano MJ, Green BJ, Nicoson JS, Margerum DW (2005) Oksidacije tirozina, N-acetiltirozina i Dope s klorovim dioksidom. Chem Res Toxicol 18: 501-508. doi: 10.1021 / tx049697i. PubMed: 15777090).

     

  3. Tan, HK, Wheeler, WB, Wei, CI, Reakcija klor-dioksida s aminokiselinama i peptidima, Mutation Research, 188: 259-266, 1987.

 

8-Loginova IV, Rubtsova SA, Kuchin AV (2008) Klor dioksid oksidacija metionina i derivata cisteina u sulfoksid. Chem NatCompd 44: 752-754. doi: 10.1007 / s10600-009- 9182.

 

9 Gray, Nicholas F. Klor-dioksid (poglavlje 32) u Mikrobiologiji bolesti koje se prenose vodom (2. izd.). 2014. London: Elsevier.

  1. Mladi RO. Klor-dioksid (ClO2) kao netoksično antimikrobno sredstvo za viruse, bakterije i kvasac (Candida albicans). Cjepivo Int J Vaccines 2016; 2 (6): 00052.

     

  2. Ogata N, Shibata T. Zaštitni učinak plina klorov dioksida niske koncentracije protiv infekcije virusom gripe A. J Gen Virol 2008; 89 (1): 60-67. (40)

 

[12] Schijven J, Teunis P, Suylen T, Ketelaars H, Hornstra L, Rutjes S. QMRA adenovirusa u vodi za piće u postrojenju za pročišćavanje vode za piće korištenjem UV dezinfekcije i klor dioksida. Istraživanje vode. 2019; 158: 34-45.

 

[13] Harakeh M, Butler M. Dezinfekcijskim sredstvima inaktivacija humanog rotavirusa, SA11 i drugih enteričnih virusa u otpadnim vodama. Epidemiol Infect 1984; 93 (1): 157-63.

 

[14] Zhong Q, Carratalà A, Ossola R, Bachmann V, Kohn T. Unakrsna otpornost ekovirusa 11 otpornog na UV zrake ili klorov dioksid na druga sredstva za dezinfekciju. Frontalna mikrobiologija 2017; 8: 1928.

 

[15] Noss CI, Hauchman FS, Olivieri VP. Reaktivnost klor-dioksida s proteinima. Water Res 1986; 20 (3): 351-6.

 

[16] Álvarez ME, O'Brien RT. Mehanizmi inaktivacije poliovirusa klorovim dioksidom i jodom. Apl. Vladavina. Microbiol 1982; 44 (5): 1064-71.

 

[17] Tankeshwar A. Virus gripe (gripa): Uvod, klasifikacija i struktura.https://microbeonline.com/influenza-flu-virus-structure-classification/. 19. travnja 2020 .;

Pristupljeno 4. travnja 2020.

 

[18] Američko ministarstvo rada, zaštite na radu i administracije. Klor dioksid.https://www.osha.gov/dts/sltc/methods/inorganic/id202/id202bkr.html Konzultirano 19

Travnja 2020.

[19] Ogata N. Denaturacija proteina klorovim dioksidom: oksidativna modifikacija ostataka triptofana i tirozina. Biochem 2007; 46 (16): 4898-911.

 

[20] Ogata N. Inaktivacija hemaglutinina virusa gripe klorovim dioksidom: oksidacija konzerviranog ostatka triptofana 153 na mjestu vezanja receptora. J Gen Virol 2012; 93 (12): 2558-63.

 

[21] Nemerow GR, Stewart PL, Reddy VS. Građa humanog adenovirusa. Curr Opin Virol 2012; 2 (2): 115-21.

 

[22] Pesavento JB, Crawford SE, Estes MK, Prasad BV. Proteini rotavirusa: struktura i sklop. U Reovirus: Entry, Assembly, and Morphogenesis 2006 (str. 189-219). Springer, Berlin, Heidelberg.

 

[23] Dennehy PH. Infekcija rotavirusom: prošlost? Infect Dis Clin 2015; 29 (4): 617-35.

 

[24] Chen YS, Vaughn JM. Deaktivacija klor dioksida ljudskih i simijanskih rotavirusa. Appl Environ Microbiol 1990; 56 (5): 1363-6.

 

[25] Hogle JM. Ulazak u poliovirusne stanice: uobičajene strukturne teme u putovima ulaska virusnih stanica. Annu Rev Microbiol 2002; 56 (1): 677-702. (54)

 

[26] Ridenour GM, Ingols RS. Inaktivacija virusa dječje paralize "slobodnim" klorom. Am J Public Health Nations Health 1946; 36 (6): 639-44.

 

[27] Američka agencija za zaštitu okoliša. Popis N: Dezinficijensi za upotrebu protiv SARS-CoV-2.https://www.epa.gov/pesticide-registration/list-n-disinfectants-use-

protiv-sars-cov-216. travnja 2020 .; Pristupljeno 19. travnja 2020.

 

[28] Wang XW, Li JS, Jin M i sur. Proučavanje otpornosti na teški akutni koronavirus povezan s respiratornim sindromom. J Virol Methods 2005; 126 (1-2): 171-7.

(29). Noss CI, Hauchman FS, Olivieri VP. Reaktivnost klor-dioksida s proteinima. Water Res. 1986; 20 (3): 351–6,https://doi.org/10.1016/0043-1354(86)90083-7.

(30). Tan H, Wheeler BW, Wei C. Reakcija klor-dioksida s aminokiselinama i peptidima: studije kinetike i mutagenosti. Mutat Res 1987; 188 (4): 259–66, https:

//doi.org/10.1016/0165-1218 (87) 90002-4.

 

(31). Ison A, Odeh IN, Margerum DW. Kinetika i mehanizmi oksidacije klor dioksida i cistein klorita i glutationa. Inorg Chem 2006; 45: 8768-75,https://doi.org/10.1021/ic0609554.

(32). Napolitano MJ, Green BJ, Nicoson JS, Margerum DW. Klor dioksid oksidacije tirozina, N-acetiltirozina i Dope. Chem Res Toxicol 2005; 18: 501–8,https://doi.org/10.1021/tx049697i

(33). Stewart DJ, Napolitano MJ, Bakhmutova-Albert EV, Margerum DW. Kinetika i mehanizmi oksidacije klor dioksida triptofana. Inorg Chem 2008; 47: 1639–47,https://doi.org/10.1021/ic701761p.

(34. 2007). Ogata N. Denaturacija bjelančevina klorovim dioksidom: oksidativna modifikacija ostataka triptofana i tirozina. Biokemija 46; 4898: 911–10.1021, https://doi.org/061827/biXNUMXu.

(35). Ogata N. Inaktivacija hemaglutinina virusa gripe klorovim dioksidom: oksidacija konzerviranog ostatka triptofana 153 na mjestu vezivanja receptora. J Gen Virol 2012; 93: 2558–63, https://doi.org/10.1099/vir.0.044263-0.

(36). Tao Y, kraljica K, Paden CR, Zhang J, Li Y, Uehara A i sur. Teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2

izolat 2019-nCoV / USA-IL1 / 2020, cijeli genom. NCBI GenBank; 2020. Dostupno na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/MN988713.1?report5genbank&log$5nuclalign&blast

_rank51 & RID5304U21XH016.

 

  1. Tom Goddard, "Kako koronavirusi ulaze u stanice", YouTube, 03. veljače 2020., temeljen na članku Wenfei Song, Miao Gui, Ye Xiang, "Cryo-EM struktura glikoproteina s vrhom koronavirusa SARS-a u kompleksu s receptorskom stanicom domaćina

    ACE2, »PLoS patogeni, 14: e1007236 (13. kolovoza 2018.), doi: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007236.), između ostalih .

     

  2. Javier A. Jaimes, Nicole M. André, Gary R. Whittaker, «Strukturno modeliranje novog spiralnog proteina koronavirusa (nCoV) 2019. otkriva proteolitički osjetljivu aktivacijsku petlju kao karakterističnu značajku u usporedbi s SARS-CoV i srodnim SARS-om - poput koronavirusa , »Pretisk bioRxiv 942185 (18. veljače 2020.), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.10.942185 ,

     

  3. Alba Grifoni, John Sidney, Alessandro Sette, "Ciljevi kandidata za imunološki odgovor na novi koronavirus (nCoV) za 2019 .: predviđanja na temelju sekvencijske homologije i bioinformatike", pretisak bioRxiv 946087 (20. veljače 2020.), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.946087

     

  4. Chunyun Sun, Long Chen, Liangzhi Xie, "SARS-CoV-2 i SARS-CoV Spike-RBD Usporedba strukture i vezivanja receptora i moguće implikacije u razvoju neutralizirajućih antitijela i cjepiva", pretprint bioRxiv 951723 (20. veljače 2020.) , doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.16.951723

     

  5. Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Qiang Zhou, "Strukturna osnova za prepoznavanje 2019-nCoV od strane ljudskog ACE2", bioRxiv pretprint 956946 (20. veljače 2020.), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956946

     

  6. Jun Lan, Jiwan Ge, Xinquan Wang, "Kristalna struktura domene koja veže receptor spike receptora 2019-nCoV vezana za ACE2 receptor", preprint bioRxiv 956235 (20. veljače 2020.), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956235

     

  7. Linlin Zhang, Daizong Lin, Rolf Hilgenfeld, "Rendgenska struktura glavne proteaze romana SARS-CoV-2 koronavirusa omogućuje dizajn inhibitora α-ketoamida", pretisak bioRxiv 952879 (20. veljače 2020.), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879

  8. Alexandra C. Walls, Young-Jun Park, David Veesler, "Struktura, funkcija i antigenost glikoproteina u spirama SARS-CoV-2", pretisak bioRxiv 956581 (20. veljače 2020.), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956581

     

     

  9. Daniel Wrappuno,*, Nianshuang wanguno,*, Kizzmekia S. Corbettiznutra, Jason S. McLellanuno,

     

    Krio-EM struktura vrhunca 2019-nCoV u prefuzijskoj konformaciji, Znanost, 13. ožujka 2020 .: Vol. 367, broj 6483, str. 1260-1263 DOI: 10.1126 / science.abb2507

     

  10. Jian Shang, Gang Ye, ..., Fang Li, "Strukturne osnove prepoznavanja receptora od strane SARS-CoV-2", Priroda (30. ožujka 2020.), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179 y

    Jun Lan, Jiwan Ge, ..., Xinquan Wang, "Struktura domene vezanja za SARS-CoV-2 spike receptor vezanu za ACE2 receptor", Nature (30. ožujka 2020.), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5.

  11. Xiaoli Xiong, Kun Qu, ..., John AG Briggs, "Zatvoreni i termostabilni trimer proteina s vrhom SARS-CoV-2", Nature Structural & Molecular Biology (31. srpnja 2020.), doi: https://doi.org/10.1038/s41594-020-0478-5,

  12. pretisak bioRxiv 152835 (17. lipnja 2020.), doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.15.152835. [/]

  13. Lam TTY, et al. Identifikacija koronavirusa povezanih sa SARS-CoV-2 u malajskim pangolinima. Priroda. 2020. DOI: 10.1038 / s41586-020-2169-0

     

  14. Xóchitl Zambrano-Estrada, Carlos Domínguez-Sánchez, Marina Banuet-

 

Martínez, Fabiola Guerrero de la Rosa, Pogledajte ORCID profil Teresa García-Gasca, Luis Prieto- Valiente, Pogledajte ORCID profil Karina Acevedo-Whitehouse Procjena antivirusnog učinka

 

klorovog dioksida (ClO2) pomoću modela kralježnjaka inokuliranog ptičjim koronavirusom.

 

bioRxiv 2020.10.13.336768; doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.13.336768.

 

(51) aememi. García, R. i sur. 2020; Preliminarni rezultati primjene oralnog klor dioksida u bolesnika s convid19. Izravno izvješće.

 


zakonitost

Preporučene poveznice

kontakt

Ako želite, možete me kontaktirati putem e-pošte za sve ostale podatke koji se ne pojavljuju na ovom web mjestu.

najnovije vijesti

Društvene mreže

Zbog višestrukih cenzura koje su primale društvene mreže i video platforme, ovo su mogućnosti za širenje dostupnih informacija

Novosti

Ako imate pitanja u vezi s klorovim dioksidom, pristupite forumu Zabranjeno zdravlje koji je također dostupan na Android aplikacija.

Obavezno se pretplatite na naš bilten na željenom jeziku da biste dobivali važne obavijesti povezane s terapijama klor dioksidom.

© 2022 Andreas Kalcker - Službena web stranica.