Tossicità di biossido di cloro e clorito di sodio
La tossicità orale e inalatoria del biossido di cloro gassoso, e la sua tossicità orale e inalatoria del biossido di cloro gassoso, e il suo agente indurente e prodotto riducente, lo ione clorito, sono state caratterizzate in numerosi studi pubblicati negli ultimi decenni nella letteratura scientifica.
I primi studi sono stati promossi dalla USA-EPA (US Environmental Protection Agency), al fine di determinare i livelli di sicurezza per la depurazione delle acque destinate al consumo urbano. In questo senso, l'EPA ha commissionato indagini ed emesso rapporti tossicologici sin dagli anni '80, che hanno permesso di caratterizzare il profilo tossicologico e i livelli di sicurezza, che sono stati un riferimento per il resto delle agenzie nordamericane come il Dipartimento della Salute (ASTDR) e FDA e, per estensione, da altre agenzie internazionali che hanno fatto eco a detti rapporti tecnici.
Va chiarito che in esse si assume che i dati sperimentali di tossicità del biossido di cloro siano per approssimazione estensibili alla clorite, e viceversa, data l'elevata reattività del biossido di cloro, e la sua rapida riduzione a clorito in ambiente acquoso, per cui il quest'ultimo è considerato un sottoprodotto possibile contaminante derivante dalla disinfezione con biossido di cloro, insieme a clorati e perclorati.Ad esempio, in una revisione tossicologica su queste sostanze emessa dall'US-EPA nel 2000 (Environmental Protection Agency) 1, una revisione di i dati sperimentali sono stati ricavati principalmente da test su animali2. Da revisioni successive, e infine basato su un animale2.
Basato su revisioni successive, e infine basato su uno studio commissionato dall'EPA per determinare la tossicità a lungo termine, e diverse generazioni di topi inclusi gruppi sensibili (durante il calore, l'allattamento e il parto) (Gill et al., 2000) 3, L'ambiente l'agenzia e successivamente il Dipartimento della salute degli Stati Uniti4 hanno determinato i livelli tossicologici sperimentali per l'esposizione orale cronica (> 90 giorni) al biossido di cloro e alla clorite. Questi sono: un NOAEL di 3 mg/kg/giorno di ione clorito-equivalente (livello di effetti avversi non osservati o la dose massima alla quale non sono stati osservati effetti avversi) e un LOAEL di 5,7 mg/kg/giorno (effetti avversi osservati più bassi livello, la dose minima alla quale è stata osservata una certa tossicità).
Cioè, assumendo un peso da adulto di 70 kg, la quantità giornaliera con la quale l'EPA non ha riscontrato effetti negativi per il consumo orale sarebbe di 210 mg di biossido di cloro (o ione clorito equivalente) al giorno. Sulla base di questi due parametri di tossicità (NOAEL e LOAEL), ottenuto sperimentalmente da test su animali, l'EPA effettua successivamente vari aggiustamenti al ribasso per ricavare da essi la dose di riferimento (RfD) per tossicità cronica nell'uomo (> 90 giorni) di queste sostanze5.
Per questo viene applicato un fattore di incertezza di 3 al valore sperimentale NOAEL di 100 mg/kg/giorno, risultando in un valore di riferimento di RfD = 0,03 mg/kg/giorno. Questa RfD non deriva direttamente da alcuna sperimentazione, e il suo scopo è quello di avere un ampio margine di sicurezza per il consumo umano abituale, in cambio di un'elevata incertezza.
Questo fattore include un'incertezza di 1/10 per la possibile differenza interspecifica con gli animali e un altro fattore aggiunto di 1/10 per la possibile variabilità umana. Tuttavia, la RfD stabilita dall'EPA si riferisce a dosi di biossido di cloro da utilizzare per la disinfezione dell'acqua potabile, si riferisce a dosi di biossido di cloro da utilizzare per la disinfezione dell'acqua potabile destinata al consumo urbano. Lo stesso EPA definisce l'ambito di applicazione di questo parametro: “In generale, la RfD è una stima (con incertezza che copre forse un ordine di grandezza) di un'esposizione giornaliera alla popolazione umana (compresi i sottogruppi sensibili) che probabilmente non ha un apprezzabile rischio di effetti deleteri PER TUTTA LA VITA.
Non si dovrebbe concludere categoricamente che tutte le dosi al di sotto della RfD siano "accettabili" (o saranno prive di rischi) e che tutte le dosi al di sopra della RfD siano "inaccettabili" (o porteranno a effetti negativi)." Cioè, la RfD non può essere considerata limiti di rischio applicabili per usi terapeutici ed esposizioni acute o subcroniche (<90 giorni) a gruppi di pazienti in situazioni controllate. Sebbene questi limiti non siano determinati sperimentalmente in studi clinici adeguatamente controllati, il riferimento di tossicità dovrebbe essere i livelli sperimentali NOAEL e LOAEL e non gli RfD EPA per l'acqua potabile per uso comunitario.
Studi sull'uomo
Studi sull'uomo I pochi studi clinici pubblicati sui test per determinare la tossicità del biossido di cloro negli esseri umani suggeriscono, tuttavia, che un fattore di incertezza di 100 per determinare la RfD sovrastimerebbe la tossicità reale nell'uomo di più di un ordine di grandezza, e che i livelli di tossicità NOAEL e LOAEL dagli studi sugli animali riflettono molto più da vicino la tossicità osservata negli studi sull'uomo. Così, ad esempio, nel primo studio clinico completo commissionato dall'EPA (Lubbers et al, 1981) 6, l'assenza di la tossicità è stata determinata a livelli di 5 mg / giorno (equivalenti a 0,07 mg / kg / giorno) e la tossicità acuta a 24 mg / l (equivalente a 0,34 mg / kg / giorno). Successivamente, sono stati pubblicati alcuni studi clinici controllati basati sulla somministrazione di formulazioni di denominazioni diverse (NP001, WF10, TCDO), ma il cui principio attivo è il clorito di sodio. In uno studio clinico di fase I per caratterizzare la tossicità acuta del clorito di sodio puro (NP001) (Miller et al, 2014) sono state utilizzate 7 dosi singole crescenti di (0.2, 0.8, 1.6 e 3.2 mg / kg / giorno). Tutte le dosi erano generalmente sicure e ben tollerate e non si sono verificati eventi avversi gravi o variazioni nei parametri clinici rilevanti. In altri studi di Fase II con pazienti con sclerosi laterale amiotrofica SLA (Milleret al, 2015) 8. Il sodio è stato somministrato in una singola dose giornaliera per via endovenosa, in modo intermittente per 6 mesi. I cicli sono durati da 3 a 5 giorni consecutivi (esposizione subacuta), somministrando un ciclo al mese. Lo studio ha portato a Prova di classe I che il clorito di sodio era "generalmente sicuro e ben tollerato", ad eccezione del dolore nel sito di infusione generalmente sicuro e ben tollerato ”, ad eccezione del dolore nel sito di infusione e delle vertigini transitorie. In conclusione, sulla base dei dati di questi studi, si può affermare che la dose massima senza reazioni avverse (NOAEL) nelle applicazioni subacute (3-5 giorni) può essere stabilita a 2 mg / kg / giorno, mentre si possono osservare effetti avversi da un LOAEL di 4,2 mg / kg / giorno.
Tossicità di dosi potenzialmente terapeutiche contro COVID19
Tossicità di dosi potenzialmente terapeutiche contro COVID19 Non sono ancora stati pubblicati studi clinici sull'applicazione terapeutica di clorito o biossido di cloro contro COVID19. Se prendiamo come riferimento le comunicazioni orali rese pubbliche dal personale medico associato a COMUSAV9, e l'unico referto medico finora disponibile, reso pubblico online dall'AEMEMI10 dell'Ecuador, le dosi terapeutiche che vengono consigliate per il trattamento adiuvante di COVID- 19 in America Latina sono ben al di sotto dei limiti minimi di tossicità determinati sperimentalmente (NOAEL e LOAEL) 11. La Figura 2 mostra i dosaggi minimi rilevati in diversi studi (in rosso), così come le dosi con potenziale terapeutico in cui è molto improbabile che le reazioni avverse vengano rilevate in applicazioni subacute (> 28 giorni). Per riferimento, sono mostrati anche la dose di riferimento (RfD) e il limite massimo per disinfettante diossido di cloro e contaminante clorito stabilito dall'EPA per l'acqua potabile MDRL (in blu). Come si può vedere, al di sotto del NOAEL di 3 mg / Kg / giorno non ci sono dati sperimentali che permettano di affermare che esiste un rischio per la salute. La scala orizzontale riflette le dosi giornaliere stimate per un adulto di 70 kg. In entrambe le figure 1 e 2 le stime per un adulto di 70 kg non sono incluse. Entrambe le figure 1 e 2 non includono gli studi sull'uomo citati (Miller et al, 2015; 2014), i cui livelli NOAEL e LOAEL sarebbero inferiori a quelli determinati dall'EPA.
Ad esempio, e prendendo come riferimento le dosi potenzialmente terapeutiche utilizzate nello studio AEMEMI dell'Ecuador, la dose giornaliera totale somministrata per via orale era compresa tra 2-2 mg / kg / giorno, ben al di sotto dei livelli minimi di tossicità descritti in questo rapporto. In conclusione, non sono disponibili evidenze sperimentali per confermare che a dosi inferiori a 0,4 mg / kg / giorno vi sia il rischio di reazioni avverse o variazioni nei parametri clinici rilevanti. Questa dose è equivalente a 0,9 mg di biossido di cloro o clorito al giorno per un adulto medio di 3 kg. La tossicità minima osservabile dovrebbe essere di 210 mg / kg / giorno, equivalente a 70 mg / giorno per un essere umano adulto medio.
Nota importante: stime della tossicità del biossido di cloro Nota importante: le stime della tossicità del biossido di cloro fatte in questo rapporto presuppongono l'uso di un prodotto di elevata purezza, debitamente stabilizzato e / o conservato, nonché con i controlli di concentrazione adeguati prima del suo utilizzo. Somministrazione e analisi di impurità e possibili sottoprodotti di degradazione che possono presentare tossicità aggiuntiva. Le dichiarazioni in questo rapporto sono di responsabilità dell'autore e non coinvolgono alcuna posizione ufficiale dell'Università di Almeria.
