esarcsenfrdeiwhiitpt

Chloordioxide in COVID-19: hypothese over het mogelijke mechanisme van moleculaire actie in SARS-CoV-2

A4S98GD4S9A84GD

 

Eduardo Insignares-Carrione *, Blanca Bolano Gómezen Andreas Ludwig KalckerLVWWG Global Research Director, Liechtensteiner Verein für Wissenschaft und Gesundheit, Liechtenstein, Zwitserland 2Directeur van de onderzoeksafdeling, Genesis Foundation, Colombia

Zwitserse SVNB Biophysics Researcher, Managing Director, Liechtensteiner Verein für die Wissenschaft und Gesundheit, Zwitserland

 

Origineel document: 

 

Abstract

 

Inleiding: Het doel van deze review is om het werkingsmechanisme van chloordioxide in COVID-19 te hypothetiseren door het werkingsmechanisme in de structuur van SARS-CoV-2 te bestuderen.

Methoden: Recensies van onderzoek naar het werkingsmechanisme van chloordioxide in virussen, met name SARS-CoV-2 en influenzavirussen op het aminozuurniveau in de virale piek, werden uitgevoerd en deze gegevens werden overgebracht naar dezelfde structurele aminozuren van SARS-CoV-2 . We gebruikten 3D-computerreconstructies, gebruik van gegevens door middel van cryo-elektronische studies en eerder werk op basis van ChimeraX (UCSF) augmented reality-software. 

Resultaten: De projectie en simulatie van chloordioxide-oxidatie in structurele aminozuren van SARS-CoV-2 maakt het mogelijk de locaties af te leiden waar chloordioxide een denaturaliserende werking uitoefent op de virale structuur en op menselijk ACE2, en het is mogelijk om de extreme snelheid te begrijpen waarmee het handelt, wat de eerste bevindingen zou kunnen verklaren van klinische observationele studies naar het gebruik van chloordioxide in COVID-19, uitgevoerd door de auteurs in Bolivia onder strikte naleving van de ethische commissie. 

Conclusie: De oxidatie door chloordioxide van kritische aminozuren in de piek van het coronavirus SARS-CoV-2 en in de structuur van ACE2 stelt ons in staat om de potentieel therapeutische werking van chloordioxide opgelost in water oraal in de COVID-19 te begrijpen. We hopen binnenkort klinische toepassingsonderzoeken van deze veelbelovende systemische virucide te publiceren. 

sleutelwoorden: SARS-CoV-2 • COVID-19 • Aminozuren • Chloordioxide 

 

Introductie 

COVID-19 is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus. Het werd voor het eerst ontdekt in de Chinese stad Wuhan (provincie Hubei) in december 2019. In drie maanden tijd verspreidde het zich naar vrijwel alle landen ter wereld, en daarom verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie het als een pandemie. (WHO, 11 maart 2020). 

Er is geen specifieke behandeling; de belangrijkste therapeutische maatregelen zijn het verlichten van symptomen en het in stand houden van vitale functies. Het onderzoek om een ​​effectieve behandeling te vinden, begon sinds de pandemische omvang van de ziekte werd geverifieerd. Het centrale probleem is dat, elf maanden na de officiële aanvang, een effectieve behandeling van de ziekte nog onbekend is. Bij gebrek aan een effectieve behandeling, hebben we nieuwe therapeutische mogelijkheden onderzocht met de bedoeling een effectieve en veilige behandeling voor COVID-19 te vinden. 

In overeenstemming met het bovenstaande behandelt dit onderzoek de huidige resultaten en eerder onderzoek dat de mogelijke therapeutische werking als virucide van chloordioxide in waterige oplossing toevoegt en zonder de aanwezigheid van natriumchloriet met behulp van de concepten van translationele geneeskunde op basis van kennis over de structuur van het virus en het werkingsmechanisme van chloordioxide in virussen, om een ​​mogelijke voorkeursbehandeling voor COVID-19 [1,2] voor te stellen. 

* Correspondentie adres: Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien.Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien./ Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien. 

Auteursrecht: © 2020 Insignares-Carrione E, et al. Dit is een vrij toegankelijk artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie op elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden vermeld.

 

Ontvangen 10 November 2020; Aanvaard 22 November 2020; gepubliceerd 30

november 2020

Chloordioxide 

De werking van chloordioxide wordt bepaald door zijn selectiviteit voor pH en door het gebied of de grootte waar het zijn werking genereert. Het betekent dat dit molecuul dissocieert en zuurstof afgeeft wanneer het in contact komt met een ander zuur [3]. Bij reactie bindt het chlooratoom aan natrium in het medium en verandert het in natriumchloride (keukenzout), waarbij zuurstof vrijkomt, dat de aanwezige zure pH-pathogenen oxideert en ze omzet in alkalische oxiden. Daarom geeft chloordioxide, wanneer het dissocieert, zuurstof aan het bloed af, zoals erytrocyten (rode bloedcellen) doen volgens hetzelfde principe (bekend als het Bohr-effect), namelijk selectief zijn voor de zuurgraad.

 

Zoals het normaal in bloed gebeurt, geeft chloordioxide zuurstof af wanneer het in contact komt met zure grond, of het nu melkzuur is of de zuurgraad van de ziekteverwekker. Het mogelijke therapeutische effect wordt onder meer gepostuleerd door het feit dat het een alkalisch milieu creëert, terwijl het kleine zure pathogenen elimineert, door oxidatie, met een elektromagnetische overbelasting die onmogelijk kan worden verdreven door eencellige organismen. De doodstijd in een virus moet analoog zijn aan de vertragingstijd die wordt veroorzaakt door de chemische reactie, vanwege de tijd die nodig is om het volledige volume te bedekken. We kunnen verwachten dat bij een virus met een diameter van 120 nanometer de vernietigingstijd veel korter zal zijn vanwege de geometrische factor.

 

Volgens studies van Zoltán Noszticzius is chloordioxide een op grootte selectief antimicrobieel middel dat snel micrometer-grote organismen kan doden, maar geen echte schade kan toebrengen aan veel grotere organismen zoals dieren of mensen, omdat het niet diep in hun weefsels kan doordringen.

 

Het is bekend dat meercellig weefsel het hoogste vermogen heeft om elektrische ladingen af ​​te voeren en daarom niet op dezelfde manier wordt beïnvloed door de spanningen van het oxidatie-reductieproces (ORP) als het geval is bij eencellige organismen en daarom is er biochemisch gezien een grotere celbescherming vanwege de grootte.

 

Chloordioxide, het meest effectieve niet-cytotoxische desinfectiemiddel dat bekend is na ozon, en gebruikt als een waterige oplossing, heeft enorme mogelijkheden

therapeutisch worden gebruikt omdat het ook in staat is biofilm te penetreren en te elimineren, wat ozon niet doet [3] .. Het grote voordeel van het mogelijke therapeutische gebruik van chloordioxide bij infecties is de onmogelijkheid van een bacteriële of virale resistentie tegen ClO2omdat het een oxidatiemechanisme heeft in tegenstelling tot chloor (Cl2) die werkt door chlorering [3].

 

Hoewel ozon in antiseptische termen sterker is, maakt het hoge oxidatieve potentieel van 2.07 en de korte halfwaardetijd van slechts 15 minuten bij 25 ° C met een pH-waarde van 7.0 het minder effectief dan ClO2voor therapeutische toepassingen in vivo. Chloordioxide is pH (-) en een op grootte selectief oxidatiemiddel en, in tegenstelling tot andere stoffen, reageert het niet met de meeste componenten van levende weefsels (3). Chloordioxide reageert snel met fenolen en thiolen die essentieel zijn voor het leven van bacteriën.

 

Bij fenolen bestaat het mechanisme uit de aanval van de benzeenring, waardoor geur, smaak en andere tussenliggende verbindingen worden geëlimineerd [4]. Chloordioxide doodt virussen effectief en is tot 10 keer effectiever dan natriumhypochloriet (bleekmiddel of bleekmiddel). Het bleek ook zeer effectief te zijn tegen kleine parasieten, protozoa [5]. Een onderwerp dat de laatste tijd veel is besproken, is de reactiviteit van chloordioxide met aminozuren. In tests voor reactiviteit van chloordioxide met 21 aminozuren reageerden alleen cysteïne [4], tryptofaan [5], tyrosine [6], proline en hydroxyproline bij een pH van ongeveer 6.

 

Cysteïne en methionine (4) zijn twee aromatische aminozuren die zwavel, tryptofaan en tyrosine bevatten en de twee anorganische ionen Fe2+en Mn2+[3]. Omdat cysteïne tot de groep van thiolen behoort, is het een aminozuur dat tot 50 keer reactiever is met alle microbiële systemen dan de andere vier aminozuren en daarom is het onmogelijk om weerstand te creëren tegen chloordioxide.

 

De hypothese die we hier voorstellen, is dat de oorzaak van het antivirale effect van chloordioxide kan worden verklaard door de werking ervan op ten minste vijf hierboven genoemde aminozuren of op peptideresten.

 

Chloordioxide (ClO2) wordt sinds 1944 gebruikt bij de behandeling van drinkwater vanwege zijn biocidale kracht, evenals in de meeste gebottelde wateren die geschikt zijn voor menselijke consumptie vanwege het bijna nul gebrek aan toxiciteit in een waterige oplossing die systematisch wordt gebruikt bij de desinfectie en conservering van bloedtransfusiezakken [3,4]. Omdat het een selectief oxidatiemiddel is, lijkt het werkingsmechanisme sterk op dat van fagocytose, waarbij een mild oxidatieproces wordt gebruikt om alle soorten pathogenen te elimineren [3,4].

 

Chloordioxide (ClO2) is een gelig gas dat tot op heden geen deel uitmaakt van de conventionele farmacopee als medicijn, ondanks dat het bewezen is in het denatureren van virussen, met meerdere patenten voor gebruik bij verschillende behandelingen, zoals desinfectie of sterilisatie van bloedbestanddelen (bloedcellen, bloedeiwitten, enz. .) 4, de parenterale behandeling (intraveneuze route) van hiv-infecties, of voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS), de ziekte van Alzheimer en andere patenten voor toepassingen zoals patenten voor: apoptose-inductie van kankerbehandeling (CN 103720709 A ) tumorbehandeling (US 10, 105, 389 B1) Sinusitis antivirale behandeling (US 2o16 / 0074432 A1), systeemstimulatie immunologisch (US 5,830,511), stamcelinitiatie en differentiatie (WO2014082514A1), vaginale behandelingsmethode (US 6280716B1), huidbehandeling tegen virussen en bacteriën (US 4,737,307), Behandelingsmethode voor menselijke amoebiasis (US 4,296,102), Behandeling tegen candidiasisinfecties (US 2015/0320794 A1), Wondbehandelaars t (US 87.3106), behandeling van de mondholte (US 100015251), (US4689215), tegen ontstekingen (US53841134), behandelingen voor nagelschimmels (US 20100159031) en tegen ontstekingen (US53841134), behandelingen tegen nagelschimmel (US 20100159031) en tegen ontstekingen ( US53841134), behandelingen tegen nagelschimmel (US 20100159031) en Zwitsers patent aangevraagd / 11136-CH. (Kalcker, A.) [4].

 

Op basis van het bovenstaande kunnen drie uitgangspunten worden vastgesteld:

 

  1. Chloordioxide kan virussen bestrijden via het selectieve oxidatieproces door capside-eiwitten te denatureren en vervolgens het genetische materiaal van het virus te oxideren, waardoor het wordt uitgeschakeld. Omdat aanpassing aan het oxidatieproces niet mogelijk is, voorkomt het de ontwikkeling van resistentie door het virus, waardoor chloordioxide (ClO2) een veelbelovende behandeling voor elke virale ondersoort.

     

  2. Er is wetenschappelijk bewijs dat chloordioxide effectief is tegen

    het SARS-CoV-2 [4] en SARS-CoV-2 coronavirus, zoals het werk dat is uitgevoerd aan de Universiteit van Queretaro in Mexico en gepubliceerd in november 2020 COVID-19, genaamd "In vivo evaluatie van het antivirale effect van ClO2(chloordioxide) in kippenembryo's die zijn geïnoculeerd met aviair coronavirus

     

    (IBV), waarin ClO2behandeling had een duidelijke invloed op IBV-infectie. De virale titers waren namelijk 2.4 keer lager en de mortaliteit werd gehalveerd bij geïnfecteerde embryo's die werden behandeld met ClO2. De infectie veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling, ongeacht de behandeling. Laesies die kenmerkend zijn voor IBV-infecties werden waargenomen in alle geïnoculeerde embryo's, maar de ernst was meestal significant minder bij ClO2-behandelde embryo's. Geen macro- of microscopisch bewijs van toxiciteit veroorzaakt door ClO2werd gevonden bij de gebruikte doses.

     

  3. Toxiciteit: De grootste problemen die optreden met medicijnen of stoffen die in het algemeen als zodanig kunnen worden beschouwd, zijn te wijten aan hun toxiciteit en bijwerkingen. Er is toxiciteit met chloordioxide bij inademing via de luchtwegen, maar er zijn geen meldingen van toxiciteit bij de aanbevolen dosis van 30 mg of 30 ppm in waterige oplossing bij orale inname en er is geen klinisch bewezen dood, zelfs niet bij hoge doses bij orale inname. De letale dosis (LD50, acute toxiciteitsratio) wordt geschat op 292 mg per kilo gedurende 14 dagen, terwijl het equivalent in een volwassene van 50 kg 15,000 mg zou zijn, toegediend gedurende twee weken. De sub-toxische orale doses die kunnen worden gebruikt, zijn ongeveer 50 ppm opgelost in 100 ml water 10 keer per dag, wat overeenkomt met 500 mg. Bovendien ontleedt chloordioxide door dissociatie in een chloorion dat zich onmiddellijk associeert met het natriumion, waarbij het in het menselijk lichaam keukenzout NaCl en zuurstof O2 vormt. Samenvattend is chloordioxide in de aanbevolen doses in COVID-19 van 30 mg of 30 ppm per dag niet giftig [5-8].

 

Virucidale effecten van chloordioxide

 

Chloordioxide is een effectief antimicrobieel middel dat bacteriën, virussen en sommige parasieten doodt [9]. Het kiemdodende profiel met een breed spectrum is afgeleid van de werking van deze verbinding als een niet-cytotoxisch oxidatiemiddel.

 

Virussen bestaan ​​over het algemeen uit een buitenste laag of een eiwitmantel die een nucleïnezuur inkapselt, dat DNA of RNA kan zijn. Wanneer chloordioxide in contact komt met een virus, komt een enkel, zeer reactief zuurstofatoom in wording vrij op het doelvirus. Deze zuurstof bindt zich aan specifieke aminozuren in de eiwitmantel van het virus, waardoor de eiwitten worden gedenatureerd en het virus inactief wordt. Bovendien binden ontluikende zuurstofatomen zich aan guanine, een van de vier nucleïnezuurbasen die in RNA en DNA worden aangetroffen, en vormen ze 8-oxoguanine. Deze oxidatie van guanineresiduen voorkomt replicatie van virale nucleïnezuren [10].

 

In de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur zijn er berichten dat chloordioxide een grote verscheidenheid aan virussen inactiveert, waaronder influenza A, humaan adenovirus, humaan rotavirus, echovirus, bacteriofaag f2 en poliovirus [11-16].

 

Influenza A-virussen zijn bolvormige, negatief-sense, enkelstrengs RNA-virussen die een lipidemembraan bezitten dat pieken bevat die zijn samengesteld uit glycoproteïnen die bekend staan ​​als HA (hemagglutinine) en NA (neuraminidase). Binnen het virus zijn er acht afzonderlijke RNA-strengen [17]. Een preklinische studie wees uit dat chloordioxidegas effectief is bij het voorkomen van aërosol-geïnduceerde influenza A-virusinfectie. Deze studie gebruikte lage concentraties chloordioxidegas (bijv

0.03 ppm) in een muizenkooi. Dit niveau ligt onder het OSHA-niveau voor langdurige blootstelling (8 uur) voor chloordioxidegas in de omgevingslucht op een menselijke werkplek, namelijk 0.1 ppm [18]. Chloordioxidegas verminderde effectief het aantal infectieuze virussen in de longen van muizen en verminderde de mortaliteit aanzienlijk. Het sterftecijfer was 70% (7/10) op dag 16 in de groep die niet was behandeld met chloordioxide en 0% (0/10) in de groep die was behandeld met chloordioxide. De auteurs bevestigden deze resultaten door hun experiment te herhalen. De resultaten van het herhaalde onderzoek waren 50% (5/10) mortaliteit in de onbehandelde groep en 0% (0/10) in de behandelde groep.

 

De auteurs concludeerden dat lage niveaus van chloordioxidegas (dwz 0.03 ppm), die onder het toegestane blootstellingsniveau op menselijke werkplekken liggen, 'kunnen worden gebruikt in de aanwezigheid van mensen om hun infectie door het influenza A-virus en mogelijk andere verwante virussen te voorkomen. met luchtweginfecties aan de luchtwegen (p. 65) Ze suggereerden dat 'chloordioxidegas op sommige plaatsen kan worden gebruikt

zoals kantoren, theaters, hotels, scholen en luchthavengebouwen zonder mensen te evacueren, zonder hun normale activiteiten te verstoren. "De auteurs suggereerden dat hun methode" een nieuwe weg opent voor de preventie van pandemische influenza "(p.

65) na het uitvoeren van een studie op een school met gunstige resultaten in dit opzicht.

 

De besmettelijkheid van het virus bleek te zijn verminderd in vitro door de toepassing van chloordioxide en hogere concentraties leiden tot nog grotere reducties. Deze remming van infectiviteit was gecorreleerd met veranderingen in virale eiwitten. Deze veranderingen waren het resultaat van de opname van zuurstofatomen in de tryptofaan- en tyrosineresiduen in de HA- en NA-eiwitten [11]. Deze eiwitten worden gedenatureerd door de toevoeging van zuurstofatomen, waardoor het virus niet meer in staat is om andere cellen te infecteren [19]. Een latere studie wees uit dat de inactivering van influenza A-virus wordt veroorzaakt door de overdracht van 2 zuurstofatomen van chloor naar dioxide naar een specifiek tryptofaan (W153) residu in het hemagglutinine (HA) -tip-eiwit [20].

 

Adenovirussen zijn niet-omhulde virussen met een icosaëdrische capside die een dubbelstrengs DNA-genoom bevat. Zeven groepen menselijke adenovirussen zijn geclassificeerd [21]. Uit een recente studie is gebleken dat chloordioxide kan helpen de adenovirusconcentraties in drinkwater te verlagen [12]. In dit onderzoek is gekeken naar de effecten van chloordioxide en ultraviolet licht op adenoviruswaarden in drinkwater in Nederland. De auteurs ontdekten dat de toepassing van chloordioxide in lage concentraties (0.05 - 0.1 ppm) adenovirussen in drinkwater verminderde, terwijl UV-desinfectie onvoldoende was zonder chloordioxide-desinfectie.

 

Rotavirussen zijn dubbelstrengs RNA-virussen die bestaan ​​uit 11 unieke dubbelstrengs RNA-moleculen omgeven door een drielaags icosahedraal eiwitmantel [22]. Deze virussen, die wereldwijd de belangrijkste oorzaak zijn van ernstige diarreeziekten bij zuigelingen en jonge kinderen, worden geïnactiveerd door chloordioxide. In feite worden ze bij concentraties van chloordioxide van 0.05 tot 0.2 ppm binnen 20 seconden geïnactiveerd in vitro [23,24].

 

Bacteriofaag f2 is een enkelstrengs RNA-virus met positieve sense dat infecteert Escherichia coli bacterie. Een in vitro studie wees uit dat 0.6 mg / liter chloordioxide snel (dwz binnen 30 seconden) bacteriofaag f2 inactiveerde en zijn vermogen om aan zijn gastheer te binden, verstoorde, E. coli [vijftien]. Zowel de inactivering van het virus als de remming van zijn vermogen om aan zijn gastheer te binden, nam toe met hogere pH en met toenemende concentraties chloordioxide. Bovendien ontdekten de auteurs dat chloordioxide viruscapside-eiwitten denatureert door te reageren met tyrosine-, tryptofaan- en cysteïneresiduen. Deze aminozuren waren bijna volledig afgebroken binnen 15 minuten na blootstelling aan chloordioxide.

 

Poliovirus is een positief-sense RNA-virus met een positieve streng [25]. Ridenour en Ingerson ontdekten dat chloordioxide het poliovirus kan inactiveren in vitro.

Later breidden Álvarez en O'Brien dit werk uit door die behandeling met 1 ppm chloordioxide aan te tonen in vitro resulteert in de scheiding van RNA van de capside en produceert ook veranderingen in het RNA [16,26].

 

Naast de hierboven genoemde onderzoeken, biedt de Amerikaanse Environmental Protection Agency (EPA), die op 10 april 2020 chloordioxide als een EPA-geregistreerd desinfectiemiddel op de lijst heeft gezet om het SARS-CoV-2-virus te doden, aanvullende ondersteuning voor de virusdodende effecten van chloor [27]. De EPA-website geeft aan dat dit product bedoeld is voor gebruik op het oppervlak en niet voor menselijk gebruik.

 

Er zijn nog geen studies bij mensen uitgevoerd naar de effecten van chloordioxide op het SARS-CoV-2-virus. Momenteel voeren twee van de auteurs (Insignares en Bolano) de eerste multicenter klinische studie ter wereld uit naar de effectiviteit van oraal chloordioxide bij mensen in COVID-19 (ClinicalTrials. Gov identifier: NCT04343742). Een in vitro studie wees uit dat chloordioxide het genetisch verwante SARS-CoV-2-virus inactiveert [28]. Een concentratie van

2.19 mg / liter chloordioxide bleek de volledige inactivering van SARS-Co-V in afvalwater te veroorzaken. Een tak van onze groep voert momenteel een in vitro onderzoek naar de werking van chloordioxide op SARS-CoV-2 in India en we zijn bezig met het publiceren van een rapport over de simulatie van het werkingsmechanisme van chloordioxide in SARS-Co-V-2 met behulp van de in silico-methode, uitgevoerd in Japan.

 

In Ecuador (Aememi) voor chloordioxide, een effectieve therapie voor de behandeling van COVID-19; 51) Er werd een voorbereidende proef uitgevoerd met de toediening van oraal chloordioxide bij 104 COVID-19-patiënten met variabele profielen in termen van leeftijd, geslacht en ernst van de ziekte, waarbij de minderheid werd gediagnosticeerd door middel van testen en de meerderheid door screening volgens symptomen van de ziekte. Daarom werden de gegevens beheerd met behulp van een symptomatische scoreschaal, waarbij 10 de maximale waarneming is en 0 het minimum van het symptoom: koorts, koude rillingen, spierpijn, droge hoest, hoofdpijn, rugpijn, ademhalingsproblemen, braken, diarree, pijnlijke keel, verlies van reuk, verlies van smaak, slechte eetlust.

 

Chloordioxide in een concentratie van 3000 ppm werd aanbevolen in een dosis van tien cc verdund in een liter water, gedurende de dag ingenomen, verdeeld over 10 dagelijkse doses, gedurende 20 dagen om de anderhalf uur. De resultaten werden verdeeld volgens de symptomen na de eerste, tweede, derde en vierde behandelingsdag. Ze werden gesegmenteerd tussen mannen en vrouwen en er werden ook gemeenschappelijke resultaten gepresenteerd. De volgende tabellen geven de symptomen weer, en in de eerste en laatste grafiek het gedrag in relatie tot de symptomatologische schaal tussen de eerste en vierde dag van orale chloordioxide-inname (figuren 3 en 4).

 

 Afbeelding 006

 

Figuur 1. De structurele verschillen tussen de RBM's van SARS-CoV-2 en SARS-CoV.

 Afbeelding 007

 

Figuur 2. Driedimensionale structuur van SARS-CoV-2 Mpro in twee verschillende weergaven.

 

Afbeelding 008

 

Figuur 3. Resultaten van chloordioxide op dag 1 van de toediening.

 

Uit deze voorstudie kunnen de volgende conclusies worden getrokken: Chloordioxide is absoluut onschadelijk - helemaal niet giftig - in de aanbevolen en ingenomen doses en alle aanvankelijke symptomen begonnen af ​​te nemen vanaf de eerste dag van de behandeling, de afname was volledig duidelijk op de vierde dag. dag. In het bijzonder waren de symptomen die het meest indicatief waren voor een aanhoudende infectie, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijn, keelpijn, verlies van eetlust en verlies van smaak- en reukzin, dramatisch verminderd. Andere symptomen, zoals spierpijn en hoesten, bleven enigszins gebruikelijk, aangezien ze de neiging hebben om langer te blijven nadat de ziekte is geëindigd.

April 2020, met de volgende resultaten: 1. PubMed (Medline): 4 referenties, 2.

LILACS: 18 referenties, 3. Cochrane Library: 56 referenties, 4. Science: 1,168

referenties, 5. Scielo: 61 referenties, 6. MedScape: 19 referenties voor in totaal 1,326 wetenschappelijke publicaties waarvan de inhoud ging over het gebruik van chloordioxide in verschillende toepassingen en over het werkingsmechanisme van chloordioxide in de SARS-CoV-2 viruse. Ten slotte hebben we de registers bekeken op www. clinicaltrials.gov en die van de WHO International Clinical Trials Registry

Platform (ICTRP) om lopende of niet-gepubliceerde klinische onderzoeken te identificeren.

Materialen en methoden

 

Om te zoeken naar de referentie-informatie die in dit artikel wordt gebruikt, zijn de webzoekmachines beoordeeld aan de hand van de MesH-criteria, in overeenstemming met de zoekstrategie die in de volgende regels in de perioden tussen januari en

 

zoekstrategie

 

"Chloordioxide" OF "Chloordioxide-protocol" OF Chloordioxide EN virus; Chloordioxide EN SARS-COV-2; OF "COVID-19-medicamenteuze behandeling" OF "piek glycoproteïne, COVID-19-virus" OF "ernstig acuut respiratoir syndroom

Afbeelding 009

Figuur 4: Resultaten van chloordioxide op dag 4 van de toediening.

 

coronavirus 2 "OF" COVID-19 "OF" 2019-nCoV "OF" SARS-CoV-2 "O" 2019

nieuw coronavirus "OR" 2019 coronavirusziekte "OR (longontsteking).

 

Uit de zoekresultaten hebben we diegene geselecteerd die verwezen naar de virusdodende werking van chloordioxide op verschillende micro-organismen, in het bijzonder op virussen, en onder deze SARS-CoV-2 of SARS-CoV.

 

We hebben ook de onderzoeken besproken die zijn uitgevoerd naar de werking van chloordioxide op aminozuren, vooral die welke deel uitmaken van virale capsiden. Uit de bevindingen benadrukken we dat in 1986 Noss et al. aangetoond dat de inactivering van bacterieel virus (bacteriofaag) f2 door ClO2was te wijten aan zijn reacties met viral

capside-eiwitten. Bovendien ontdekten ze dat drie aminozuren van de virale

eiwit, namelijk cysteïne, tyrosine en tryptofaan, zou kunnen reageren met ClO2snel [15]. In 1987 hebben Tan en anderen de reactiviteit van ClO getest2op 21 vrije aminozuren [29]. De ClO2reageerde met slechts zes aminozuren opgelost in 0.1 M natriumfosfaatbuffer bij pH 6.0. De reactie met cysteïne, tryptofaan en tyrosine was te snel om door zijn techniek te worden gevolgd.

 

De reactiviteit van de drie snel reagerende aminozuren (cysteïne, tyrosine en tryptofaan werd tussen 2005 en 2008 in het laboratorium bestudeerd, waarbij werd vastgesteld dat cysteïne de hoogste reactiviteit had tussen deze drie aminozuren [30,31]).

 

In 2007 ontdekte Ogata dat de antimicrobiële werking van ClO2is gebaseerd op de denaturatie van bepaalde eiwitten, wat voornamelijk te wijten is aan de oxidatieve modificatie van de tryptofaan- en tyrosineresiduen van de twee modeleiwitten (runderserumalbumine en glucose-6-fosfaatdehydrogenase) die in hun experimenten werden gebruikt [32]. In 2012 was het wederom Ogata die aantoonde dat het inactiveren van het influenzavirus door ClO2werd veroorzaakt door de oxidatie van een tryptofaan (W153) -residu tot hemagglutinine (een eiwit uit de piek van het virus), waardoor het vermogen om aan receptoren te binden werd onderdrukt [20].

 

In deze context is het interessant om op te merken dat het spike-eiwit van het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2 54 tyrosineresiduen, 12 tryptofaan en 40 cysteïne [33] bevat.

 

Als we aannemen dat in een waterige oplossing al deze aminozuurresten zijn

in staat om te reageren met ClO2Evenals bij vrije aminozuren kan de inactivering van het virus extreem snel zijn, zelfs in een oplossing van 0.1 mg / l ClO2.

 

Aan de andere kant hebben we de artikelen geselecteerd die de werking van SARS-CoV-2 in cellen beschrijven, in zijn interactie met ACE2, en in het bijzonder hebben we augmented reality-video's of simulatievideo's op Silico onderzocht voor driedimensionale weergave. Van actiesites zoals video's waarin onder meer het spiculaire eiwit en de ACE2-receptor worden gemanipuleerd met ChimeraX (UCSF) augmented reality-software [34-41].

 

Op dezelfde manier hebben we de structuur van de viruspiek bekeken en gebaseerd op onderzoek van Daniel Wrapp en Jason S. McLellan aan de Universiteit van Texas.

 

Het driedimensionale beeld van het spiculaire S-glycoproteïne van het SARS-CoV-2 betacoronavirus is in recordtijd gezien met elektronencryomicroscopie. Dankzij deze afbeelding met een resolutie van 3.5 Å wordt bevestigd dat dit S-eiwit is gekoppeld aan het hACE2-eiwit van menselijke cellen met een hogere affiniteit dan die van het SARS-CoV-2coronavirus. Proteïne S is het doelwit van de antilichamen die ons immuniseren. De 3D-structuur maakt het mogelijk te begrijpen waarom gepubliceerde monoklonale antilichamen tegen SARS-CoV-2 niet effectief zijn tegen SARS-CoV-2. Het zal ongetwijfeld bijdragen tot een snellere ontwikkeling van vaccins en therapieën tegen COVID-19-infectie [42].

 

In deze simulatie- en virtual reality-video's wordt opgemerkt dat proteïne S een trimeer is dat bestaat uit drie peptiden, elk met twee subeenheden S1 en S2. De S1-subeenheid fungeert als een scharnier met twee conformaties genaamd "omlaag" (RBD omlaag) en "omhoog" (RBD omhoog). Beeldvorming door elektronencryomicroscopie toont aan dat slechts één van de peptiden in de "up" -toestand is, terwijl de andere twee in de "down" -toestand zijn. De verbinding met de mobiele ontvanger vindt plaats in de "stroomopwaartse" configuratie. Na binding worden de drie proteïne S-peptiden op de S1 / S2-plaats gesplitst; een tweede splitsing vindt dan plaats op het S2'-punt, waarbij het key fusion peptide (FP) op de kruising tussen de membranen wordt ontvouwd.

 

Het spiculaire proteïne (S) is een type I transmembraan trimeer proteïne met tussen de 1,160 en 1,400 aminozuren, afhankelijk van het type coronavirus.

Dit eiwit vormt het coronavirus corona; Het is samengesteld uit drie zich herhalende peptiden en is sterk geglycosyleerd, wat de binding aan eiwitten en suikers vergemakkelijkt. Elk peptide bestaat uit twee domeinen genaamd S1 en S2. Bij bètacoronavirussen zoals SARS-CoV-2 vindt splitsing van de S1- en S2-subeenheden plaats tijdens fusie tussen de membranen.

 

Het S1-domein heeft twee subdomeinen, een N-terminaal (NTD), dat eindigt met een aminozuur dat een vrije aminogroep heeft (-NH2), en een ander C-terminaal (CTD), dat eindigt met een carboxylgroep (-COOH ); beide binden aan de ACE2-receptor van de gastheercel, dan zijn het receptor-bindende domeinen (RBD). Het S2-domein is C-terminaal van type en is sterk geconserveerd onder alle coronavirussen, die veel meer verschillen in de S1-subeenheid. Het S2-domein bevat twee regio's, HR1 en HR2, waarin groepen van zeven aminozuren (heptiden genaamd) zich herhalen, in abcdefg-vorm, die a en d hydrofobe residuen bevatten die deelnemen aan de fusie tussen de membranen. De HR1- en HR2-domeinen zijn therapeutische doelwitten, aangezien er geneesmiddelen bekend zijn die hun werking remmen en fusie voorkomen of verhinderen.

 

De infectie van de epitheelcellen van de luchtwegen wordt georkestreerd door het S-eiwit van het virus. In de algemene stappen van het fusieproces herkent en bindt het S1-domein eerst de gastheercelreceptor. Ten tweede is er een eerste splitsing op de S1- en S2-domeinen, en een tweede splitsing op het S2'-punt; dit laatste laat toe om het fusiepeptide (FP) dat de membranen van de gastheer en het virus verbindt te activeren (dit stadium wordt het tussenstadium van fusie of het tussenstadium van fusie genoemd). En ten derde, het gebied tussen HR1 en HR2 remodelleert (plooien) waardoor een heptameer (6-HB) ontstaat die beide membranen verbindt waardoor het virus kan binnendringen.

 

Het S-eiwit van coronavirussen is essentieel bij de ontwikkeling van vaccins (antigenen die een immuunrespons opwekken tegen de aanwezigheid van het S1-domein) en voor de ontwikkeling van antivirale middelen (remmers van enkele fusiestadia tussen membranen, die normaal gesproken specifieke delen van de membranen aanvallen. domein S2). Het kennen van de driedimensionale structuur van proteïne S is essentieel om de COVID-19-epidemie te bestrijden.

 

De sequentie van het proteïne S van SARS-CoV-2 komt voor 98% overeen met het proteïne S van het coronavirus Bat-RaTG13, met het grote verschil dat het vier RRAR-aminozuren (arginine-arginine-alanine-arginine) heeft in plaats van slechts één. arginine (R). Bovendien verschillen ze in 29 residuen, waarvan er 17 in het RBD-gebied liggen. De vergelijking die is gemaakt tussen de 61 complete SARS-CoV-2-genomen die beschikbaar zijn in GISAID (Global Initiative to Share All Influenza Data) laat zien dat er slechts 9 verschillende aminozuren tussen alle zijn; en al deze varianten worden gevonden op zeer goed bewaarde plaatsen, wat de dodelijkheid van het coronavirus niet lijkt te beïnvloeden.

 

Ten eerste was het mogelijk om de 3D-structuur van het spiculaire S-glycoproteïne van het SARS-CoV-2-coronavirus en zijn RBD-receptorbindende domein te karakteriseren. Dan die van de gastheercelreceptor, het menselijke angiotensine-converterende enzym hACE2. De volgende stap voor de onderzoekers was het bepalen van de structuur van het SARS-CoV-2 RBD / hACE2-complex, dat werd verkregen met röntgenkristallografie, met resoluties van 2.45 Å en 2.68 Å. Onder de bevindingen werd vastgesteld dat zeer subtiele structurele veranderingen de hogere infectiviteit en pathogenese van SARS-CoV-2 (COVID-19) verklaren in vergelijking met SARS-CoV-2 (SARS).

 

Deze bevindingen zijn van groot belang voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om COVID-19 te bestrijden. in silico Er zijn reconstructies uitgevoerd (met behulp van theoretische modellen met behulp van computers), maar observatie van de echte kristallografische structuur door middel van röntgendiffractie is essentieel. Zoals aan het begin opgemerkt, zijn de auteurs bezig met het publiceren van het in Japan gevestigde in silico studie die ze hebben uitgevoerd naar het werkingsmechanisme van chloordioxide op de SARS-CoV-2-piek en hemoglobine.

 

Het eerste probleem dat zich voordoet in het onderzoeksproces is hoe het SARS-CoV-2 RBD / hACE2-complex gevormd moet worden met voldoende stabiliteit voor waarneming; Eerdere ervaring met de vorming van het SARS-CoV-2RBD / hACE2-complex (aangetoond in 2005) was de sleutel, waarbij een zoutbrug tussen Arg426 van RBD en Glu329 van hACE2 wordt gebruikt om de binding van het complex te versterken. Een zeer belangrijke observatie is dat cysteïne op de posities Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 en Cys391-Cys525 de vijf bètabladen (β1, β2,

β3, β4 en β7), en Cys480-Cys488 is de sleutel in de kruising tussen de rand SARS-CoV-2 RBM en de N-terminale helix van hACE2 [43-45].

 

Wanneer de simulatie van de werking van kooldioxide op deze aminozuren (Cys) wordt geplaatst, is het gemakkelijk om het fantastische directe virucide effect van kooldioxide op virussen en in het bijzonder op SARS-CoV-2 te begrijpen. Het beeld dat wordt onthuld, is van een verwoestend effect van chloordioxide op het virus, dat het afbreekt en denatureert. Vergelijking tussen SARS-CoV-2RBD / hACE2 en SARS-CoV-2 RBD / hACE2-complexen geeft inzicht in waarom COVID-19 besmettelijker is dan SARS-CoV.

 

SARS-CoV-2 RBM vormt een grotere en meer sterk gecontacteerde junctie-interface met hACE2 dan SARS-CoV-2RBM; de zoutbrug tussen SARS-CoV-2RBD en hACE2 is zwakker dan tussen SARS-CoV-2 RBD en hACE2. De kristalstructuur van het complex bevat ook glucanen die zijn gekoppeld aan de vier hACE2-sites en de RBD-site. Het glucan gekoppeld aan Asn90 uit hACE2 vormt een waterstofbinding met Arg408 in de kern van RBD; deze interactie is behouden tussen SARS-CoV-2 en SARS-CoV.

 

De structurele verschillen tussen de RBM's van SARS-CoV-2 en SARSCoV zijn subtiel, maar beïnvloeden de conformaties van de lussen in de receptorbindende richels. In beide RBM's bevat een van de ribbelbindingen een disulfidebinding die cruciaal is voor hechting. SARS-CoV-2 en bat-CoV Rs3367 bevatten een motief met drie Pro-Pro-Ala-residuen in genoemde lus; maar tonen in SARS-CoV-2 en bat-CoV RaTG13 een motief van vier Gly-Val / Gln-Glu / Thr-Gly-residuen; Daarom verandert de conformatie van de lus omdat de glycines flexibeler zijn. Deze wijziging is in het voordeel van de RBD / hACE2-binding. Bovendien heeft de kam een ​​compactere conformatie dankzij de Asn487- en Ala475-waterstofbruggen in SARS-CoV-2 RBM, waardoor de lus met Ala475 dichter bij hACE2 komt.

 

Het contact van de top van SARS-CoV-2 RBM met de N-terminale helix van hACE2 is groter dan voor SARS-CoV-2RBM. De N-terminale rest Ser19 van hACE2 vormt bijvoorbeeld een nieuwe waterstofbinding met de Ala475-ruggengraat van SARS-CoV-2 RBM, en de Gln24 van de N-terminale helix van hACE2 vormt ook een nieuw contact met SARS-CoV. -2 RBM. In vergelijking met Leu472 van SARS-CoV-2RBM, wijst Phe486 van SARS-CoV-2 RBM in een andere richting en vormt een hydrofoob gebied met Met82, Leu79 en Tyr83 van hACE2 (Figuur 1).

 

Vergelijking met SARS-CoV-2RBM laat zien dat deze kleine structurele veranderingen van SARS-CoV-2 RBM gunstiger zijn voor hACE2-binding. Het zijn subtiele verschillen, maar functioneel gezien zeer relevant. Twee kritische bindingsplaatsen (virusbindende hotspots) zijn onthuld, het hotspot-31 kritieke punt op de Lys31- en Glu35-zoutbrug, en de 353-hotspot op een andere zoutbrug tussen Lys353 en Asp38. Deze twee zoutbruggen zijn zwak, vanwege de grote afstand in de interactie, maar omdat ze ingesloten zijn in een hydrofobe omgeving, die de effectieve diëlektrische constante vermindert, is hun bindingsenergie hoger (figuur 2).

 

Om deze structurele bevindingen te bevestigen, zijn biochemische studies van de RBD / hACE2-bindingsaffiniteit uitgevoerd na het introduceren van bepaalde mutaties in SARS-CoV-2 RBD. Deze mutaties suggereren dat het vleermuiscoronavirus RaTG13 mensen zou kunnen infecteren (wat de zoönotische oorsprong van de epidemie ondersteunt). Bovendien bevatten de RBM's van SARS-CoV-2 en bat-COV RaTG13 een soortgelijk motief van vier residuen in de ACE2-bindende kam, wat ondersteunt dat de ene uit de andere is geëvolueerd. Om de hACE2-herkenning te verbeteren, vertoont SARS-CoV-2 bovendien twee veranderingen in de L486F- en Y493Q-residuen van RaTG13, die de overdracht van SARS-CoV-2 van vleermuis op mensen lijken te hebben vergemakkelijkt. Daarom is er mogelijk geen tussengastheer tussen de vleermuis en de mens in COVID-19, in tegenstelling tot wat er gebeurde met SARS en MERS. natuurlijk is het voorlopig onmogelijk om het bestaan ​​van een bemiddelaar uit te sluiten, wat heel goed een schubdier of ander wild dier zou kunnen zijn dat op de Wuhan-markt wordt verkocht; In het geval van de pangolin is het nodig om meer genomen van het pangolin coronavirus te sequencen om het probleem op te helderen, maar tot dusver is er een genomische overeenkomst van meer dan 99% tussen hen aangetoond [46].

 

Resultaten en discussie

 

De SAR-CoV-2-piek is sterk geglycosyleerd en glycosylering is dat

verondersteld een belangrijke rol te spelen bij het detecteren van het virus tegen ons eigen immuunsysteem. Een sectie van alfa-helices loopt over de lengte van het spike-eiwit. Voor het grootste deel zijn bètavellen aan dit uiteinde geconcentreerd, waar het spike-eiwit samensmelt met een cel om het te infecteren. Het interessante is dat de helices bestaan ​​uit aminozuren die gevoelig zijn voor de werking van chloordioxide (op cysteïneniveau).

 

Het spike-eiwit bestaat in feite uit drie met elkaar verweven ketens die identieke aminozuursequenties hebben; elk van deze ketens wordt een protomeer genoemd. Protomeren hebben echter geen identieke driedimensionale conformaties.

 

We kunnen het verschil in conformatie in de protomeren zien door een deel van het spike-eiwit te onderzoeken dat cruciaal is voor de levenscyclus van het virus, het receptorbindende domein of RBD. RBD is waar het virus zich bindt aan een enzym op het oppervlak van gastheercellen, waardoor het kan samensmelten met de cel en viraal genetisch materiaal naar binnen kan transporteren. Twee van deze RBD's bevinden zich in een lagere conformatie in de structuur. Een van deze RBD's klapt echter om. Deze "opwaartse" conformatie is hogere energie, klaar om te binden aan de cellulaire receptor en tot fusie te leiden. Aangenomen wordt dat wanneer het spike-eiwit bindt, elk van deze RBD's wordt veranderd in deze minder stabiele conformatie.

 

Onze eigen enzymen, die peptidebindingen, proteasen genaamd, verbreken, kunnen het spike-eiwit op specifieke plaatsen afsnijden en conformationele veranderingen in de spike-eiwitfusie treden op. RBD is gebonden aan ACE2, de receptor op het oppervlak van onze cel waaraan het coronavirus bindt om fusie te veroorzaken. Deze structuren zijn ook sterk geglycosyleerd. Als we de suikers verbergen om een ​​model te creëren om de RBD-ACE2-interactie te begrijpen, en chloordioxide daar in te laten werken op de aminozuren, kunnen we ons concentreren op enkele van de zwakke interacties die RBD en ACE2 bij elkaar houden.

 

We hebben bijvoorbeeld een uitgebreid netwerk van waterstofbruggen op het RBD-ACE2-grensvlak dat twee tyrosineresiduen binnendringt (Tyr-489 en Tyr-83). Deze tyrosine zijketen is ook gebonden aan de carbonyl waterstof van de asparagine zijketen (Asn-487), die op zijn beurt via zijn NH waterstofatoom bindt aan de glutamine carbonyl in ACE2 (gln-24). Chloordioxide, zo stellen we, oxideert onder andere deze residuen Tyr-489 en Tyr-83, waarmee het RBD-ACE2 grensvlak gedenatureerd wordt en het virus niet meer kan binden of al geoxideerd is. Bovendien oxideert chloordioxide ook het proline dat aanwezig is in ACE2, wat de oxidatie en vervorming van ACE2 voltooit.

 

Als we ons voortbewegen, de alfa-helix van ACE2, hebben we de glutamaat zijketen die gedeprotoneerd is bij een pH van 7.4, en een lysineresidu dat een positieve lading draagt ​​bij die pH.

 

Als het virus samensmelt, komt er viraal genetisch materiaal vrij in de cel. In het geval van coronavirussen, reist dit stukje RNA naar de ribosomen van onze cel en houdt het gegijzeld om zijn eigen virale eiwitten te maken. Een interessant ding is dat dit virale RNA in staat is om het drieletterkader van de RNA-basen dat door het ribosoom wordt gelezen, te veranderen; dit dupliceert in wezen de peptidesequentie die kan worden gemaakt van een virale replica met behulp van onze ribosomen; de eiwitten die het virus nodig heeft om extra kopieën van zichzelf te maken, die uiteindelijk uit de cel vrijkomen en anderen infecteren. Er is een belangrijk eiwit dat in dit proces wordt overgedragen, en het is het belangrijkste protease dat de keten van virale polypeptiden doorsnijdt in de functionele eiwitten die nodig zijn om nieuwe virussen te maken. Dit is een ander therapeutisch doel, als een persoon al besmet is met het virus; een medicijn dat zich bij het protease voegt, kan worden toegediend om de ontwikkeling van rijpe virale eiwitten te vermijden, waardoor de virale replicatie wordt gestopt.

 

Dit belangrijke SAR-CoV-2-protease is een dimeer dat bestaat uit twee identieke eiwitketens en moet dimeriseren om een ​​functioneel protease te worden. Er zijn veel aminozuurinteracties op het dimeergrensvlak, maar de onderzoekers die deze kristalstructuur publiceerden, suggereren dat ionische interacties tussen de zijketen van dit arginineresidu en deze glutamaat dimerisatie stimuleren. Deze interactie is aanwezig aan beide zijden van het dimeer. Op weg naar de actieve site worden de belangrijke residuen gevormd door de cysteïneketen (Cys-145) en histidine (His-41).

 

Dit enzym is een cysteïneprotease, dus het gebruikt nucleofiele cysteïne om de amidebinding van een peptide aan te vallen. In het mechanisme grijpt de histidinestikstof het proton van de cysteïnezijketen vast, waardoor het de peptidebinding kan aanvallen.

De peptidebinding breekt, en dan kan een watermolecuul binnendringen, waarbij cysteïne vrijkomt, zodat het protease een andere polypeptideketen kan breken. Enzymen die nucleofiele katalytische residuen bevatten, zijn uitstekende doelen voor onomkeerbare remming. Omdat ze een nucleofiele zijketen van een aminozuur bevatten - in dit geval cysteïne - kunnen remmers worden ontworpen die zich met een permanente covalente binding aan het enzym binden. Chloordioxide werkt hier ook, het oxideert cysteïne, dus dit mechanisme wordt erdoor geblokkeerd. In tegenstelling tot omkeerbare remmers die in en uit een actieve plaats kunnen bewegen, deactiveren deze onomkeerbare remmers - ook wel zelfmoordremmers genoemd - het eiwit permanent, waardoor het zijn werk niet kan doen en meer virale eiwitten aanmaken. Deze onderzoekers hadden eerder remmers ontworpen voor andere proteasen van het coronavirus. Ze waren in staat om een ​​van deze remmers te binden aan de actieve plaats van het SARS-CoV-2-protease. Serine is duidelijk betrokken bij een covalente binding met de remmer keton. Dit is nu een omkeerbare reactie, dus het is op zichzelf geen zelfmoordremmer, met de aanwezigheid van de cysteïne covalent gebonden op deze actieve plaats. Hier is deze carbonyl uit de remmer waterstofbinding met drie NH-groepen op het eiwit. Het protease katalytische histidine is ook betrokken bij waterstofbinding. Deze ring is betrokken bij een uitgebreid netwerk van waterstofbruggen dat zowel de ruggengraatatomen van de structuur als de zijketens omvat. Door de contacten te kennen die een remmer maakt met een enzym, kunnen chemici en biologen de interacties overwegen en mogelijk nog betere remmers ontwerpen. Naast enzymatische remming, wat een effectieve strategie zou zijn om het virus te bestrijden, maakt het verschijnen van chloordioxide als een stof die de sleutelstructuren van het virus niet remt maar 'oplost' door oxidatie, een actie mogelijk met een bijna 'chirurgische' moleculaire precisie, waardoor het veel effectiever is als controlemechanisme voor virale infecties [47].

 

Conclusie

 

Concluderend, wetende dat de gebieden liggen waar de aminozuren die gevoelig zijn voor oxidatie door chloordioxide zich bevinden, wat erop wijst dat het spike-eiwit van het SARS-CoV-2 coronavirus 54 tyrosine, 12 tryptofaan, 40 residuen van cysteïne bevat, naast proline, dat op zijn beurt aanwezig is in de structuur van ACE2 in verband met RBD, maakt het mogelijk om de werking van chloordioxide op de virale piek te projecteren. Het beste pedagogische voorbeeld is dat de spike de sleutel is en de ACE2 het slot. De vervorming van de sleutel door oxidatie van chloordioxide in de aminozuren cysteïne, tyrosine, tryptofaan en proline, van de helixketens en van de oxidatie van het slot (ACE2) verhindert niet alleen de vereniging, maar lost ook de bestaande verbinding op tussen de spike (RBD) en ACE, heel snel.

 

Erkenning

 

We willen onze dank uitspreken voor uw medewerking en bijdragen aan de dokter Dr. Mitchell B. Liester, University of Colorado School of Medicine, Colorado Springs Branch, Monument, CO 80132.

 

Financiering

 

Dit werk werd ondersteund met eigen middelen van de onderzoekers.

 

Belangenconflict

 

Kalcker verklaart Andreas een mogelijk financieel belang, aangezien hij de uitvinder is van het Zwitserse octrooi aangevraagd / 11136-CH. De andere twee auteurs hebben geen concurrerende economische belangen. Dit verandert niets aan de naleving door de auteurs van alle beleidsregels inzake de uitwisseling van gegevens en materialen.

 

 

Referenties

 

  1. Guo, Yan-Rong, Qing-Dong Cao, Zhong-Si Hong en Yuan-Yang Tan, et al. "The Origin, Transmission and Clinical Therapies on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak - An Update on the Status." Mil Med Res 7 (2020): 1-10.

  2. Oyarzún, Gómez Manuel: "Translationele geneeskunde: een zilveren brug tussen basiswetenschappen en klinische geneeskunde." Rev Chil Ik ademde 33 (2017): 81-84.

3.https://www.lenntech.es/procesos/desinfeccion/quimica/desinfectantes- chloor-diocope.html

  1. Ison A, Odeh IN en Margerum DW (2006) Kinetica en mechanismen van oxidaties van chloordioxide en cysteïne Chloriet en glutathion. Inorg Chem 45: 8768-8775.

  2. Stewart DJ, Napolitano MJ, Bakhmutova-Albert EV en Margerum DW (2008) Kinetica en mechanismen van oxidatie van tryptofaan met chloordioxide. Inorg Chem 47: 1639-1647.

  3. Napolitano, Michael J, Brandon J Green, Jeffrey S. Nicoson en Dale W. Margerum. "Chloordioxide-oxidaties van tyrosine, N-Acetyltyrosine en Dopa." Chem Res Toxicol 18 (2005): 501-508.

  4. Tan, Hsiou-Kun, Willis B Wheeler en Cheng-I Wei. "Reactie van chloordioxide met aminozuren en peptiden: kinetiek en mutageniteitsstudies." Mutatie Res 188 (1987): 259-266.

  5. Loginova, IV, SA Rubtsova en AV Kuchin. "Oxidatie door chloordioxide van methionine en cysteïnederivaten tot sulfoxiden." Chem Nat Compd 44 (2008): 752-754.

  6. Gray, Nicholas F. "Vrij en gecombineerd chloor." In: Microbiology of Waterborne Diseases, (2ndEdn) Academic Press, Londen.

  7. Young, RO. "Chloordioxide (ClO2) Als een niet-toxisch antimicrobieel middel voor virussen, bacteriën en gisten (Candida Albicans). " Int J Vaccins Vaccin 2 (2016): 00052.

  8. Ogata, Norio en Takashi Shibata. "Beschermend effect van lage concentratie chloordioxidegas tegen influenza a virusinfectie." J Gen Virol 89 (2008): 60-67.

  9. Schijven, Jack, Peter Teunis, Trudy Suylen en Henk Ketelaars, et al. "QMRA van adenovirus in drinkwater in een drinkwaterzuiveringsinstallatie met behulp van UV- en chloordioxide-desinfectie." Water Res 158 (2019): 34-45.

  10. Harakeh, M en M Butler. "Inactivering van menselijk rotavirus, SA11 en andere enterische virussen in effluent door desinfectiemiddelen." Epidemiol-infectie 93 (1984): 157-163.

  11. Zhong, Qingxia, Anna Carratalà, Rachele Ossola en Virginie Bachmann, et al. "Kruisresistentie van UV- of chloordioxide-resistent echovirus 11 tegen andere desinfecterende middelen." Grenzen Microbiol 8 (2017): 1928.

  12. Noss, Charles I, Fred S. Hauchman en Vincent P. Olivieri. "Chloordioxide-reactiviteit met eiwitten." Water Res 20 (1986): 351-356.

  13. Alvarez, Maria E en RT O'Brien. "Mechanismen van inactivering van poliovirus door chloordioxide en jodium." Apl Reign Microbiol 44 (1982): 1064-1071.

  14. Https://Microbeonline.Com/Influenza-Flu-Virus-Structure-Classification/

     

  15. Https://Www.Osha.Gov/Dts/Sltc/Methods/Inorganic/Id202/Id202bkr.Html

     

  16. Ogata, Norio. "Denaturatie van proteïne door chloordioxide: oxidatieve modificatie van tryptofaan en tyrosineresten." biochemisch 46 (2007): 4898-4911.

  17. Ogata, Norio. "Inactivering van griepvirus hemagglutinine door chloordioxide: oxidatie van het geconserveerde tryptofaan 153 residu in de receptor-bindende plaats." J. Gen Virol 93 (2012): 2558-2563.

  18. Nemerow, Glen R, Phoebe L. Stewart en Vijay S. Reddy. "Structuur van humaan adenovirus." Huidige Opin Virol 2 (2012): 115-121.

  19. Pesavento, JB, SE Crawford, MK Estes en BV Venkataram Prasad. "Rotavirus-eiwitten: structuur en assemblage." In Reovirussen: Entry, Assembly And Morphogenesis, Springer, Berlijn, Heidelberg, 2006.

  20. Dennehy, Penelope H. "Rotavirus-infectie: een ziekte uit het verleden?" Infect Dis Clin

    29 (2015): 617-635.

     

  21. Chen, Yu-Shiaw en JAMES M. Vaughn. "Inactivering van menselijke en simianrotavirussen door chloordioxide." Appl Environ Microbiol 56 (1990): 1363-1366.

  22. Hogle, James M "Polioviruscelinvoer: gemeenschappelijke structurele thema's in virale celinvoerroutes." Annu Rev Microbiol 56 (2002): 677-702.

  23. Ridenour, GM en RS Ingols. "Inactivering van het poliomyelitisvirus door" vrij "chloor." Ben J Public Health Nations Health 36 (1946): 639-644.

  24. Https://Www.Epa.Gov/Pesticide-Registration/List-N-Disinfectants-Use-Against- SARS-CoV-2

  25. Wang, Xin-Wei, Jin-Song Li, Min Jin en Bei Zhen, et al. "Onderzoek naar de resistentie van ernstig acuut respiratoir syndroom-geassocieerd coronavirus." J Virol-methoden 126 (2005): 171-177.

  26. Tan, Hsiou-Kun, Willis B Wheeler en Cheng-I Wei. "Reactie van chloordioxide met aminozuren en peptiden: kinetiek en mutageniteitsstudies." Mutat Res 188 (1987): 259-266.

     

  27. Ison, Ana, Ihab N Odeh en Dale W. Margerum. "Kinetiek en mechanismen van chloordioxide en chlorietoxidaties van cysteïne en glutathion." Inorg Chem 45 (2006): 8768-8775.

     

  28. Napolitano, Michael J, Brandon J Green, Jeffrey S. Nicoson en Dale W. Margerum. "Chloordioxide-oxidaties van tyrosine, N-acetyltyrosine en Dopa." Chem Res Toxicol 18 (2005): 501-508.

     

  29. Stewart, David J, Michael J Napolitano, Ekaterina V Bakhmutova-Albert en Dale W Margerum. "Kinetiek en mechanismen van chloordioxide-oxidatie van tryptofaan." Inorg Chem 47 (2008): 1639-1647.

     

  30. Tao, Y, K Queen, CR Paden en J Zhang, et al. Ernstig acuut ademhalingssyndroom Coronavirus 2 Isolate 2019-Ncov. USA-IL1 / 2020, compleet genoom. NCBI Genbank, 2020.

     

  31. Song, Wenfei, Miao Gui, Xinquan Wang en Ye Xiang. "Cryo-EM-structuur van het SARS Coronavirus Spike Glycoproteïne in complex met zijn gastheercel ACE2-receptor." Plos-ziekteverwekkers 14 (2018): E1007236.

     

  32. Jaimes, Javier A, Nicole M André, Jean K Millet en Gary R Whittaker. '' Structurele modellering van 2019-Novel Coronavirus (Ncov) Spike Protein onthult een proteolytisch-gevoelige activeringslus als onderscheidend kenmerk vergeleken met SARS-CoV-2 en aanverwante SARS -Zoals Coronavirussen. " Archief 2002.06196 (2020): 2-4.

     

  33. Grifoni, Alba, John Sidney, Yun Zhang en Richard H Scheuermann, et al. "Candidate Targets for Immune Responses to 2019-Novel Coronavirus (Ncov): Sequence Homology and Bioinformatic-Based Predictions." Cel-gastheer-microbe-D-20-00119 (2020).

     

  34. Xie, Liangzhi, Chunyun Sun, Chunxia Luo en Yanjing Zhang, et al. "SARS-CoV-2 en SARS-CoV-2Spike-RBD-structuur en receptorbindingvergelijking en mogelijke implicaties voor het neutraliseren van antilichamen en vaccinontwikkeling." Biorxiv (2020).

     

  35. Yan, Renhong, Yuanyuan Zhang, Yingying Guo en Lu Xia, et al. "Structurele basis voor de erkenning van de 2019-Ncov door menselijke ACE2." Biorxiv (2020).

     

  36. Lan, Jun, Jiwan Ge, Jinfang Yu en Sisi Shan, et al. "Structuur van het SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain Bound to the ACE2 Receptor." NATUUR 581 (2020): 215-220.

     

  37. Zhang, Linlin, Daizong Lin, Xinyuanyuan Sun en Katharina Rox, et al. "Röntgenstructuur van hoofdprotease van het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2 maakt ontwerp van Α-Ketoamide-remmers. " Biorxiv (2020).

  38. Walls, Alexandra C, Young-Jun Park, M. Alejandra Tortorici en Abigail Wall, et al. "Structuur, functie en antigeniciteit van het SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein." Cel (2020).

     

  39. Wrapp, Daniel, Nianshuang Wang, Kizzmekia S Corbett en Jory A. Goldsmith, et al. "Cryo-EM-structuur van de 2019-Ncov-piek in de prefusieconformatie." Wetenschap 367 (2020): 1260-1263.

     

  40. Shang, Jian, Gang Ye, Ke Shi en Yushun Wan, et al. "Structurele basis van receptorherkenning door SARS-CoV-2." NATUUR 581 (2020): 221-224.

     

  41. Xiaoli, Xiong, Kun Qu en John AG Briggs "A Closed and Thermostable SARS- CoV-2 Peak Protein Trimer", NATUUR Structurele Mol Biol. Biorxiv (2020).

     

  42. Lam, Tommy Tsan-Yuk, Na Jia, Ya-Wei Zhang en Marcus Ho-Hin Shum, et al. "Identificatie van SARS-CoV-2-gerelateerde coronavirussen in Maleise schubdieren." NATUUR (2020): 1-4.

     

  43. Zambrano-Estrada, Xochitl, Carlos A Dominguez-Sanchez, Marina Banuet-Martinez en Fabiola Guerrero-De La Rosa, et al. "Evaluatie van het antivirale effect van chloordioxide (ClO2) Met behulp van een gewervelde model ingeënt met aviaire

    Coronavirus. " Biorxiv (2020).

     

  44. García, R. Voorlopige resultaten Gebruik van oraal chloordioxide bij patiënten met COVID-19. Direct rapport, 2020.

 

Hoe dit artikel citeren: Insignares - Carrione E, Bolano Gomez B en Kalcker Andreas. "Chloordioxide in COVID-19: hypothese over het mogelijke mechanisme van moleculaire werking in SARS-CoV-2." J Mol Genet Med 14 (2020): 468


wettigheid

Aanbevolen links

Contact

Als u wilt, kunt u per e-mail contact met mij opnemen voor alle andere informatie die niet op deze website staat.

Laatste Nieuws

social networking

Vanwege de veelvuldige afkeuring die sociale netwerken en videoplatforms ontvangen, zijn dit de beschikbare opties om informatie te verspreiden

Nieuwsbrief

Voor vragen over chloordioxide kunt u terecht op het Forbidden Health-forum, ook beschikbaar op Android-app.

Schrijf u in voor onze nieuwsbrief in de taal van uw voorkeur om belangrijke meldingen over chloordioxide-therapieën te ontvangen.

© 2022 Andreas Kalcker - Officiële website.