esarcsenfrdeiwhiitpt

Onderzoek

In deze rubriek kunt u onze publicaties bekijken en downloaden, maar ook relevante publicaties over het onderwerp chloordioxide en coronavirus. Als u relevante informatie over het onderwerp heeft, aarzel dan niet om contact met ons op te nemen om deze ook hier te publiceren.


Chloordioxide in Covid-19:

Hypothese over het mogelijke mechanisme van moleculaire werking in SARS-CoV-2

 

 

Download het originele document hier:

 

 

Insignares-Carrione, Eduardo. MD * (1) Global Research Director van LVWWG Liechtensteiner Verein für Wissenschaft und Gesundheit, Zwitserland-Liechtenstein, 2020. Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien.

Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien. 

Bolano Gómez, Blanca. Doctor in de geneeskunde (2) Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien.Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien.

Kalcker, Andreas Ludwig (3) Onderzoeker Swiss SVNB Biphysic Managing Director Liechtensteiner

Verein voor de Wissenschaft en Gesundheit 

Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien. 

* corresponderende auteur (1) (+34) 666667180

Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien. 

Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien. 

 

Citaat: 

Insignares - Carrione E, Bolano Gomez B, Kalcker Andreas. (2020). 

Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien.Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien.

 Auteursrechten: © 2020 Insignares - Carrione et al. Dit is een open access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie op elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden vermeld. Te bepalen door de redacteur.

Geld: Dit werk werd ondersteund met eigen middelen van de onderzoekers.

Belangenverstrengeling: Kalcker verklaart Andreas een mogelijk financieel belang, aangezien hij de uitvinder is van het aangevraagde Zwitserse octrooi / 11136-CH. De andere twee auteurs hebben geen concurrerende economische belangen. Dit verandert niets aan de naleving door de auteurs van alle beleidsregels inzake de uitwisseling van gegevens en materialen. 

 

Introducción

 

ClO2, de zogenaamde "ideale biocide", zou ook als virucide kunnen worden toegepast als men begrijpt hoe de oplossing virussen snel doodt zonder schade toe te brengen aan mens of dier. Ons doel was om het werkingsmechanisme van deze selectiviteit te vinden door het reactiemechanisme ervan met de structuur van de SARS-CoV-2 zowel theoretisch als experimenteel, door in silico simulatie.

 

Methoden

 

Uitgebreide beoordelingen van eerder onderzoek naar het werkingsmechanisme van ClO2 in virussen, met name sars-cov- en influenzavirussen, werden uitgevoerd op het aminozuur- en koolhydraatniveau van de componenten, vooral op de virale piek, en deze gegevens werden overgebracht naar structurele aminozuren van SARS-CoV-2 virussen, met name die in kritieke posities binnen de piek van SARS-CoV-2. Voorlopige gegevens van de in silico-simulatie en de eerste gegevens van onze klinische onderzoeken naar het gebruik van Cl02 in oraal covid19 die aan de gang zijn, stellen ons in staat te berekenen in welke aminozuren het werkt, de actielocaties van ClO2 te bepalen en acties te schatten zoals virucida in SARS-CoV-2, gebaseerd op reactie-diffusievergelijkingen die in eerdere studies zijn aangetoond. We gebruiken 3D-reconstructies gemaakt door computer, gebruik van gegevens door middel van studies in elektronische cryomicroscopie en eerder werk op basis van ChimeraX (UCSF) augmented reality-software.

 

Discussie.

 

Door de posities te bepalen van de aminozuren die kunnen worden geoxideerd door chloordioxide, kan hun mogelijke werkingsmechanisme op het SARS-CoV-2-virus worden geprojecteerd. Cysteïne op posities Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 en Cys391-Cys525 stabiliseren de vijf bètavellen (β1, β2, β3, β4 en β7), en Cys480-Cys488 is de sleutel in de vereniging tussen de SARS-CoV-2-top

RBM en de N-terminale helix van hACE 2. Het is duidelijk dat, alleen op dit niveau, de oxidatie van deze cysteïneresiduen een destabiliserend en schadelijk effect zou hebben op de bètavellen van het virus.

 

uitslagen

 

De projectie en simulatie van de oxidatie van chloordioxide in de structurele aminozuren van SARS-CoV-2 waarop het deze actie uitoefent, tot meer dan hun aantal (54 tyrosine, 12 tryptofaan, 40 cysteïneresiduen, naast proline), geeft een heel duidelijk beeld van de plaatsen waar dioxide een denaturerende werking uitoefent op de virale structuur en op menselijk ACE2. Door de bevindingen van reactiesnelheid en diffusie van het dioxide op deze aminozuren toe te passen, is het mogelijk om de extreme snelheid waarmee het werkt te begrijpen, wat de eerste bevindingen zou kunnen verklaren van klinische observationele studies naar het gebruik van chloordioxide in covid19, uitgevoerd door de auteurs in Bolivia onder strikte naleving van de ethische commissie.

 

Conclusie

 

De ligging kennen van de plaatsen waar de aminozuren die gevoelig zijn voor oxidatie door chloordioxide zich bevinden in het spike-eiwit van het SARS-CoV-2 coronavirus dat 54 tyrosine, 12 tryptofaan en 40 cysteïneresiduen bevat van proline dat aanwezig is in de structuur van ACE2 in verband met RBD, maakt het mogelijk om de acties van het dioxide op de virale piek te projecteren.We hopen binnenkort klinische toepassingsonderzoeken van deze veelbelovende systemische virucide te publiceren.

 

Introducción:

 

Covid-19 is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus. Het werd voor het eerst ontdekt in de Chinese stad Wuhan (provincie Hubei) in december 2019. In drie maanden tijd verspreidde het zich naar praktisch alle landen ter wereld. Daarom verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie het als een pandemie. (WHO, 11 maart 2020).

 

Er is geen specifieke behandeling; de belangrijkste therapeutische maatregelen zijn het verlichten van symptomen en het in stand houden van vitale functies. Het onderzoek om een ​​effectieve behandeling te vinden, begon sinds de pandemische omvang van de ziekte werd geverifieerd. Het centrale probleem is dat elf maanden na de officiële aanvang ervan, een effectieve behandeling van de ziekte onbekend is. Bij gebrek aan een effectieve behandeling, onderzoeken we nieuwe therapeutische mogelijkheden met de bedoeling een effectieve en veilige behandeling voor covid19 te vinden.

In overeenstemming met het bovenstaande behandelt dit onderzoek de huidige resultaten en eerder onderzoek [1] waarbij de mogelijke therapeutische werking van chloordioxide als virucide in waterige oplossing en zonder de aanwezigheid van natriumchloriet wordt toegevoegd met behulp van de concepten van translationele geneeskunde [2]. in de kennis over de structuur van het virus en het werkingsmechanisme van chloordioxide in virussen, een mogelijke voorkeursbehandeling voor covid19 voorstellen.

Chloordioxide

 

De werking van chloordioxide wordt bepaald door zijn selectiviteit voor pH(3) en door het gebied of de grootte waar het zijn actie genereert. Het betekent dat dit molecuul dissocieert en zuurstof afgeeft wanneer het in contact komt met een ander zuur. Bij reactie bindt het chlooratoom aan natrium in het medium en verandert het in natriumchloride (keukenzout), waarbij zuurstof vrijkomt, dat de aanwezige zure pH-pathogenen oxideert en ze omzet in alkalische oxiden. Daarom, wanneer chloordioxide dissocieert, geeft het zuurstof aan het bloed af, zoals erytrocyten (rode bloedcellen) doen via hetzelfde principe (bekend als het Bohr-effect), namelijk selectief zijn voor de zuurgraad.

 

Zoals normaal in bloed gebeurt, geeft chloordioxide zuurstof af wanneer het in contact komt met zure grond, of het nu melkzuur is of de zuurgraad van de ziekteverwekker. Het mogelijke therapeutische effect wordt onder meer gepostuleerd door het feit dat het een alkalisch milieu creëert, terwijl het kleine zure pathogenen elimineert, door oxidatie, met een elektromagnetische overbelasting die onmogelijk kan worden verdreven door eencellige organismen. De doodstijd in een virus moet analoog zijn aan de vertragingstijd die wordt veroorzaakt door de chemische reactie, vanwege de tijd die nodig is om het volledige volume te bedekken. We kunnen verwachten dat in een virus met een diameter van 120 nanometer de vernietigingstijd veel korter zal zijn vanwege de geometrische factor.

 

Volgens studies van Zoltán Noszticzius is chloordioxide een op grootte selectief antimicrobieel middel dat snel micrometer-grote organismen kan doden, maar geen echte schade kan toebrengen aan veel grotere organismen zoals dieren of mensen, aangezien het dat niet kan. doordringen diep in uw weefsels.

 

Het is bekend dat meercellig weefsel het hoogste vermogen heeft om elektrische ladingen af ​​te voeren en daarom niet op dezelfde manier wordt beïnvloed door de spanningen van het oxidatie-reductieproces (ORP) als het geval is bij eencellige organismen en daarom bestaat biochemisch grotere celbescherming door grootte.

Chloordioxide, het meest effectieve niet-cytotoxische desinfectiemiddel dat bekend is na ozon, en gebruikt als een waterige oplossing, heeft enorme mogelijkheden om therapeutisch te worden gebruikt, omdat het ook in staat is om biofilm te penetreren en te elimineren (3), wat ozon niet bereikt. Doen. Het grote voordeel van het mogelijke therapeutische gebruik van chloordioxide bij infecties is de onmogelijkheid van bacteriële of virale resistentie tegen ClO2, aangezien het werkt door het oxidatiemechanisme en niet zoals chloor (Cl2) door chlorering (3)

 

Hoewel ozon in antiseptische termen sterker is, maakt het hoge oxidatieve vermogen van 2,07 en de korte halfwaardetijd van slechts 15 minuten bij 25 ° C met een pH-waarde van 7,0 het minder effectief dan ClO2 voor therapeutische toepassingen. in vivo. Chloordioxide is een pH (-) en op grootte selectief oxidatiemiddel en, in tegenstelling tot andere stoffen, reageert het niet met de meeste componenten van levend weefsel (3). Chloordioxide reageert snel met fenolen en thiolen die essentieel zijn voor het leven van bacteriën.

Bij fenolen bestaat het mechanisme uit het aanvallen van de benzeenring, het elimineren van geur, smaak en andere tussenliggende verbindingen (4). Chloordioxide doodt virussen effectief en is tot 10 keer effectiever (5) dan natriumhypochloriet (bleekmiddel of bleekmiddel). Het bleek ook zeer effectief te zijn tegen kleine parasieten, protozoa (4).

Een onderwerp dat de laatste tijd veel is besproken, is de reactiviteit van chloordioxide met aminozuren. In tests voor reactiviteit van chloordioxide met 21 aminozuren, alleen cysteïne4, tryptofaan5tyrosine6, proline en hydroxyproline reageerden bij een pH van ongeveer 6. Cysteïne en methionine (4) zijn twee aromatische aminozuren die zwavel, tryptofaan en tyrosine bevatten en de twee anorganische ionen Fe2 + en Mn2 +. (3) Cysteïne, omdat het tot de groep van thiolen behoort, is een aminozuur dat tot 50 keer reactiever is met alle microbiële systemen dan de andere vier aminozuren en daarom is het onmogelijk om weerstand te creëren tegen kooldioxide. chloor.

De hypothese die we hier voorstellen is dat de oorzaak van het antivirale effect van chloordioxide verklaard kan worden door zijn werking op ten minste vijf aminozuren die hierboven zijn opgesomd of op peptideresiduen.

Chloordioxide (ClO2) wordt sinds 1944 gebruikt bij de behandeling van drinkwater vanwege zijn biocidale kracht, evenals in de meeste gebottelde wateren die geschikt zijn voor consumptie vanwege het bijna nul gebrek aan toxiciteit in waterige oplossing (3,4) systematisch worden gebruikt bij het desinfecteren en bewaren van bloedtransfusiezakken (4). Omdat het een selectief oxidatiemiddel is (3,4), lijkt het werkingsmechanisme sterk op dat van fagocytose, waarbij een mild oxidatieproces wordt gebruikt om alle soorten pathogenen te elimineren.

 

Chloordioxide (ClO2) is een geelachtig gas dat tot op heden geen deel uitmaakt van de conventionele farmacopee als medicijn ondanks zijn bewezen effectiviteit bij het denatureren van virussen, met meerdere patenten voor gebruik bij verschillende behandelingen zoals desinfectie of sterilisatie van bloedbestanddelen (bloedcellen, bloedeiwitten, enz.) 4, de parenterale behandeling (intraveneuze route) van hiv-infecties (4), of voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS), de ziekte van Alzheimer (4) ) en andere octrooien voor toepassingen zoals octrooien voor: behandeling van kanker door inductie van apoptose (CN 103720709

A) Tumorbehandeling (VS 10, 105, 389 B1) Antivirale behandeling van sinusitis (VS 2o16 / 0074432 A1), stimulatie van het immuunsysteem (VS 5,830,511), stamcelinitiatie en differentiatie (WO2014082514A1), vaginale behandelingsmethode (US 6280716B1), Behandeling van de huid tegen virussen en bacteriën (US 4,737,307), Methode voor de behandeling van amebiasis bij mensen (US 4,296,102), Behandeling tegen schimmelinfecties (US 2015/0320794 A1), Behandeling van wonden (US 87.3106) , Behandeling van mondholtes (US 100015251), (US4689215), Tegen ontstekingen (US53841134), Behandelingen tegen nagelschimmel (US 20100159031) en Zwitsers patent aangevraagd / 11136-CH.(Kalcker, A.).

 

Op basis van het bovenstaande kunnen drie uitgangspunten worden vastgesteld:

 

  1. Chloordioxide kan virussen bestrijden via het selectieve oxidatieproces door capside-eiwitten te denatureren en vervolgens het genetische materiaal van het virus te oxideren, waardoor het wordt uitgeschakeld. Omdat aanpassing aan het oxidatieproces niet mogelijk is, voorkomt het de ontwikkeling van resistentie door het virus, waardoor chloordioxide (ClO2) een veelbelovende behandeling wordt voor elke virale ondersoort.

  2. Er is wetenschappelijk bewijs dat chloordioxide effectief is tegen het SARS-CoV (4) en SARS-CoV-2 coronavirus, zoals het werk dat is uitgevoerd aan de Universiteit van Queretaro in Mexico en gepubliceerd in november 2020 COVID-19, genaamd “ In vivo evaluatie van het antivirale effect van ClO2 (chloordioxide) in kippenembryo's geïnoculeerd met aviair coronavirus (IBV), waarbij behandeling met ClO2 een duidelijke impact had op IBV-infectie. De virale titers waren namelijk 2,4 keer lager en de mortaliteit werd gehalveerd bij geïnfecteerde embryo's die werden behandeld met ClO2. De infectie veroorzaakte ontwikkelingsstoornissen, ongeacht de behandeling. Laesies die kenmerkend zijn voor IBV-infecties werden waargenomen in alle geïnoculeerde embryo's, maar de ernst was doorgaans significant minder bij met ClO2 behandelde embryo's. Er werden geen macro- of microscopisch bewijs van toxiciteit veroorzaakt door ClO2 gevonden bij de gebruikte doses. (vijftig).

  3. Toxiciteit: De grootste problemen die optreden met medicijnen of stoffen die in het algemeen als zodanig kunnen worden beschouwd, zijn te wijten aan hun toxiciteit en bijwerkingen. Er is toxiciteit met chloordioxide bij inademing via de luchtwegen, maar er zijn geen meldingen van toxiciteit bij de aanbevolen dosis van 30 mg of 30 ppm in een waterige oplossing oraal en er is geen klinisch bewezen dood, zelfs niet bij hoge doses bij orale inname. De dodelijke dosis (LD50, acute toxiciteitsratio) wordt geschat op 292 mg per kilo gedurende 14 dagen, terwijl het equivalent in een volwassene van 50 kg 15.000 mg zou zijn, toegediend gedurende twee weken. De sub-toxische orale doses die kunnen worden gebruikt, zijn ongeveer 50 ppm opgelost in 100 ml water 10 keer per dag, wat overeenkomt met 500 mg. Bovendien valt chloordioxide bij dissociatie uiteen in een chloorion dat zich onmiddellijk associeert met het natriumion, waarbij het in het menselijk lichaam keukenzout NaCl en zuurstof O2 vormt. Samenvattend zijn chloordioxide in de aanbevolen doses in COVID19 van 30 mg of 30 ppm per dag niet giftig.

 

Virucidale effecten van chloordioxide

Chloordioxide is een effectief antimicrobieel middel dat bacteriën, virussen en sommige parasieten doodt [9]. Het kiemdodende profiel met een breed spectrum is afgeleid van de werking van deze verbinding als een niet-cytotoxisch oxidatiemiddel. 

Virussen bestaan ​​over het algemeen uit een buitenste laag of een eiwitmantel die een nucleïnezuur inkapselt, dat DNA of RNA kan zijn. Wanneer chloordioxide in contact komt met een virus, komt een enkel, zeer reactief zuurstofatoom in wording vrij op het doelvirus. Deze zuurstof bindt zich aan specifieke aminozuren in de eiwitmantel van het virus, waardoor de eiwitten worden gedenatureerd en het virus inactief wordt. Bovendien binden ontluikende zuurstofatomen zich aan guanine, een van de vier nucleïnezuurbasen die in RNA en DNA worden aangetroffen, en vormen zo 8-oxoguanine. Deze oxidatie van guanineresiduen voorkomt replicatie van virale nucleïnezuren [10].

 

In de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur zijn er berichten dat chloordioxide een breed scala aan virussen inactiveert, waaronder influenza A [11], humaan adenovirus [12], humaan rotavirus [13], echovirus [14], bacteriofaag f2 [15] en poliovirus [16].

 

Influenza A-virussen zijn bolvormige, negatief-sense, enkelstrengs RNA-virussen die een lipidemembraan bezitten dat pieken bevat die zijn samengesteld uit glycoproteïnen die bekend staan ​​als HA (hemagglutinine) en NA (neuraminidase). Binnen het virus zijn er acht afzonderlijke RNA-strengen [17]. Een preklinische studie [11] wees uit dat chloordioxidegas effectief is bij het voorkomen van door aërosol geïnduceerde influenza A-virusinfectie. Bij dit onderzoek werden lage concentraties chloordioxidegas (dwz 0,03 ppm) in een muizenkooi gebruikt. Dit niveau ligt onder het OSHA-niveau voor langdurige blootstelling (8 uur) voor chloordioxidegas in de omgevingslucht op een menselijke werkplek, namelijk 0,1 ppm [18]. Chloordioxidegas verminderde effectief het aantal infectieuze virussen in de longen van muizen en verminderde de mortaliteit aanzienlijk. Het sterftecijfer was 70% (7/10) op dag 16 in de groep die niet was behandeld met chloordioxide en 0% (0/10) in de groep die was behandeld met chloordioxide. De auteurs bevestigden deze resultaten door hun experiment te herhalen. De

Resultaten van de herhaalde studie waren 50% (5/10) mortaliteit in de onbehandelde groep en 0% (0/10) in de behandelde groep.

 

De auteurs concludeerden dat lage niveaus van chloordioxidegas (d.w.z. 0,03 ppm), die onder het toegestane blootstellingsniveau op menselijke werkplekken liggen, "kunnen worden gebruikt in de aanwezigheid van mensen om hun infectie te voorkomen door influenza A-virus en mogelijk andere virussen die verband houden met luchtweginfecties luchtwegen (p.65).Ze suggereerden dat "chloordioxidegas kan worden gebruikt in plaatsen zoals kantoren, theaters, hotels, scholen en luchthavengebouwen zonder mensen te evacueren, zonder hun normale activiteiten te onderbreken."

 

De auteurs suggereerden dat hun methode "een nieuwe weg opent voor de preventie van pandemische influenza" (p. 65) na het uitvoeren van een studie in een school met gunstige resultaten in dit opzicht.

 

De besmettelijkheid van het virus bleek in vitro te worden verminderd door de toepassing van chloordioxide, en hogere concentraties leiden tot nog grotere verminderingen. Deze remming van infectiviteit was gecorreleerd met veranderingen in virale eiwitten. Deze veranderingen waren het gevolg van de opname van zuurstofatomen in de tryptofaan- en tyrosineresiduen in de HA- en NA-eiwitten [11]. Deze eiwitten worden gedenatureerd door de toevoeging van zuurstofatomen, waardoor het virus niet meer in staat is andere cellen te infecteren [19]. Een latere studie wees uit dat de inactivering van influenza A-virus wordt veroorzaakt door de overdracht van 2 zuurstofatomen van chloordioxide naar een specifiek tryptofaan (W153) residu in het hemagglutinine (HA) -tip-eiwit.

 

Adenovirussen zijn niet-omhulde virussen met een icosaëdrische capside die een dubbelstrengs DNA-genoom bevat. Zeven groepen menselijke adenovirussen zijn geclassificeerd [21]. Uit een recente studie is gebleken dat chloordioxide kan helpen het adenovirusgehalte in drinkwater te verlagen [12]. In dit onderzoek is gekeken naar de effecten van chloordioxide en ultraviolet licht op adenoviruswaarden in drinkwater in Nederland. De auteurs vonden

dat de toepassing van chloordioxide in lage concentraties (0.05 - 0.1 ppm) adenovirussen in drinkwater verminderde, terwijl UV-desinfectie onvoldoende was zonder chloordioxide-desinfectie.

 

Rotavirussen zijn dubbelstrengs RNA-virussen die bestaan ​​uit 11 unieke dubbelstrengs RNA-moleculen omgeven door een drielagige icosaëdrische eiwitcapside [22]. Deze virussen, die wereldwijd de belangrijkste oorzaak zijn van ernstige diarreeziekten bij zuigelingen en jonge kinderen [23], worden geïnactiveerd door chloordioxide. In feite worden ze bij concentraties van chloordioxide van 0,05 tot 0,2 ppm in vitro binnen 20 seconden geïnactiveerd [24].

 

Bacteriofaag f2 is een enkelstrengs RNA-virus met positieve sense dat de Escherichia coli-bacteriën infecteert. Een in vitro studie wees uit dat 0,6 mg / liter chloordioxide snel (dwz binnen 30 seconden) bacteriofaag f2 inactiveerde en zijn vermogen om te binden aan zijn gastheer, E. coli, verstoorde [15]. Zowel de inactivering van het virus als de remming van zijn vermogen om aan zijn gastheer te binden, nam toe met hogere pH en met toenemende concentraties chloordioxide. Bovendien ontdekten de auteurs dat chloordioxide viruscapside-eiwitten denatureert door te reageren met tyrosine-, tryptofaan- en cysteïneresiduen. Deze aminozuren waren bijna volledig afgebroken binnen 2 minuten na blootstelling aan chloordioxide.

 

Poliovirus is een positief-sense RNA-virus met een positieve streng [25]. Ridenour en Ingerson [26] ontdekten dat chloordioxide het poliovirus in vitro kan inactiveren. Later breidden Álvarez en O'Brien [16] dit werk uit door aan te tonen dat behandeling met 1 ppm chloordioxide in vitro resulteert in de scheiding van RNA van het capside en ook veranderingen in het RNA veroorzaakt.

 

Naast de hierboven genoemde onderzoeken, heeft het Amerikaanse Environmental Protection Agency (EPA), dat op 10 april 2020 chloordioxide als een EPA-geregistreerd desinfectiemiddel vermeldde om het SARS-CoV-2-virus te doden , biedt extra ondersteuning

voor de virusdodende effecten van chloor [27]. De EPA-website geeft aan dat dit product bedoeld is voor gebruik op het oppervlak en niet voor menselijk gebruik. 

Er zijn nog geen studies bij mensen uitgevoerd naar de effecten van chloordioxide op het SARS-CoV-2-virus. Momenteel voeren twee van de auteurs (Insignares en Bolano) de eerste klinische studie in meerdere centra ter wereld uit naar de effectiviteit van oraal chloordioxide bij mensen in covid19. (ClinicalTrials.gov-ID: NCT04343742). Een in vitro studie wees uit dat chloordioxide het genetisch verwante SARS-CoV-virus inactiveert [28]. Een concentratie van 2,19 mg / liter chloordioxide bleek de volledige inactivering van SARS-Co-V in afvalwater te veroorzaken. Een tak van onze groep voert momenteel een in vitro onderzoek uit naar de werking van chloordioxide op SARS-CoV-2 in India en we publiceren momenteel een rapport over de simulatie van het werkingsmechanisme van chloordioxide in SARS-Co-V-2 volgens de in silico-methode, uitgevoerd in Japan.

In Ecuador (Aememi. Chloordioxide: een effectieve therapie voor de behandeling van covid 19; 51) Er werd een voorlopige proef uitgevoerd met de toediening van oraal chloordioxide bij 104 patiënten met covid19 die verschillende profielen hadden wat betreft leeftijd, geslacht en ernst van de ziekte, waarbij de minderheid werd gediagnosticeerd door middel van testen en de meerderheid door screening op typische symptomen. van de ziekte. Daarom werden de gegevens beheerd met behulp van een symptomatische scoreschaal, waarbij 10 de maximale waarneming is en 0 het minimum van het symptoom: koorts, koude rillingen, spierpijn, droge hoest, hoofdpijn, rugpijn, ademhalingsproblemen, braken, diarree. keelpijn, verlies van reuk, verlies van smaak, slechte eetlust.

Chloordioxide in een concentratie van 3000 ppm werd aanbevolen in een dosis van tien cc verdund in een liter water, gedurende de dag ingenomen, verdeeld over 10 dagelijkse doses, in doses om de anderhalf uur gedurende 20 dagen.

De resultaten werden verdeeld volgens de symptomen na de eerste, tweede, derde en vierde behandelingsdag. Ze werden gesegmenteerd tussen mannen en vrouwen en er werden ook gemeenschappelijke resultaten gepresenteerd.

De volgende tabellen geven de symptomen weer, en in de eerste en laatste grafiek het gedrag in relatie tot de symptomatologische schaal tussen de eerste en vierde dag van orale chloordioxide-inname.

 

Tabel 1: Resultaat van chloordioxide op dag 1 van toediening

 Afbeelding 008

 

Tabel 2: Resultaat van chloordioxide op dag 4 van toediening

 Afbeelding 009

 

Uit deze voorstudie kunnen de volgende conclusies worden getrokken: Chloordioxide is absoluut onschadelijk - helemaal niet giftig - in de aanbevolen en ingenomen doses en alle aanvankelijke symptomen begonnen af ​​te nemen vanaf de eerste dag van de behandeling, waarbij de afname volledig duidelijk was Op de vierde dag. In het bijzonder waren de symptomen die het meest indicatief waren voor een aanhoudende infectie, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijn, keelpijn, verlies van eetlust en verlies van smaak- en reukzin, dramatisch verminderd. Andere symptomen, zoals spierpijn en hoesten, bleven enigszins gebruikelijk, aangezien ze de neiging hebben om langer te blijven nadat de ziekte is geëindigd.

 

Materialen en methodes:

 

Om te zoeken naar de referentie-informatie die in dit artikel wordt gebruikt, zijn de webzoekmachines beoordeeld aan de hand van de MesH-criteria, in overeenstemming met de zoekstrategie die in de volgende regels in de perioden tussen januari en april 2020 wordt aangegeven, met de volgende resultaten: 1. PubMed (Medline): 4 referenties, 2. LILACS: 18 referenties, 3.

Cochrane Library: 56 referenties, 4. Wetenschap: 1.168 referenties, 5. Scielo: 61 referenties, 6. MedScape: 19 referenties voor in totaal 1.326 wetenschappelijke publicaties waarvan de inhoud ging over het gebruik van chloordioxide in verschillende toepassingen en over het mechanisme van de werking van chloordioxide op sars-cov- en sars-cov2-virussen.

 

Ten slotte hebben we de registers op www.clinicaltrials.gov en die van het WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) beoordeeld om lopende of niet-gepubliceerde klinische onderzoeken te identificeren.

 

Zoekstrategie:

 

"Chloordioxide" OF "Chloordioxide-protocol" OF Chloordioxide EN virus; Chloordioxide Y SAR-COV-2; OF "COVID-19-medicamenteuze behandeling" OF "piekglycoproteïne, COVID-19-virus" OF "ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2" OF "COVID-19" OF "2019-

nCoV "O" SARS-CoV-2 "O" 2019 nieuw coronavirus "OF" 2019 coronavirusziekte "O (longontsteking).

Uit de zoekresultaten hebben we degene geselecteerd die verwezen naar de virusdodende werking van chloordioxide op verschillende micro-organismen, met name op virussen en daarin SARS-CoV-2 of SARS-CoV.

We bekijken ook de onderzoeken die zijn uitgevoerd naar de werking van chloordioxide op aminozuren, vooral die welke deel uitmaken van virale capsiden. Uit de bevindingen benadrukken we dat in 1986 Noss et al. toonde aan dat de inactivering van bacterieel virus (bacteriofaag) f2 door ClO2 [29] te wijten was aan zijn reacties met virale capside-eiwitten. Bovendien ontdekten ze dat drie aminozuren van het virale eiwit [29], namelijk cysteïne, tyrosine en tryptofaan, snel konden reageren met ClO2. In 1987 testten Tan en anderen de reactiviteit van ClO2 op 21 vrije aminozuren [30]. De ClO2 reageerde met slechts zes aminozuren opgelost in 0,1 M natriumfosfaatbuffer bij pH 6,0. De reactie met cysteïne, tryptofaan en tyrosine was te snel om door zijn techniek te worden gevolgd.

 

De reactiviteit van de drie snel reagerende aminozuren (cysteïne [31], tyrosine [32] en tryptofaan [33) werd tussen 2005 en 2008 in het laboratorium bestudeerd, waarbij werd vastgesteld dat cysteïne de hoogste reactiviteit had tussen deze aminozuren.

 

In 2007 ontdekte Ogata [34] dat de antimicrobiële activiteit van ClO2 gebaseerd is op de denaturatie van bepaalde eiwitten, wat voornamelijk te wijten is aan de oxidatieve modificatie van de tryptofaan- en tyrosineresiduen van de twee modeleiwitten (runderserumalbumine en glucose - 6-fosfaat dehydrogenase) gebruikt in hun experimenten. In 2012 was het opnieuw Ogata die aantoonde [35] dat de inactivering van het influenzavirus door ClO2 werd veroorzaakt door de oxidatie van een tryptofaan (W153) -residu in hemagglutinine (een eiwit uit de piek van het virus), waardoor het mogelijkheid om te binden aan ontvangers ..

In deze context is het interessant om op te merken dat het spike-eiwit van het nieuwe coronavirus SARS_CoV-2 54 tyrosineresiduen, 12 tryptofaan en 40 cysteïne [36] bevat.

Als we aannemen dat al deze aminozuurresiduen in een waterige oplossing zowel met ClO2 als met vrije aminozuren kunnen reageren, kan de inactivering van het virus zelfs in een oplossing van 0,1 mg / L ClO2 extreem snel zijn.

Aan de andere kant hebben we de artikelen geselecteerd die de werking van SARS-CoV-2 in cellen beschrijven, in de interactie met ACE2, en in het bijzonder hebben we augmented reality-video's of simulatievideo's op Silico onderzocht voor de driedimensionale weergave van sites. actie zoals video's waarin onder meer het spiculaire eiwit en de ACE2-receptor (37) worden gemanipuleerd met ChimeraX (UCSF) augmented reality-software. (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44).

 

Op dezelfde manier hebben we de structuur van de viruspiek beoordeeld en gebaseerd op onderzoek van Daniel Wrapp en Jason S. McLellan aan de Universiteit van Texas.

 

Het driedimensionale beeld van het spiculaire S-glycoproteïne van het SARS-CoV-2 betacoronavirus is in recordtijd gezien met elektronencryomicroscopie. Dankzij deze afbeelding met een resolutie van 3,5 Å wordt bevestigd dat dit S-eiwit is gekoppeld aan het hACE2-eiwit van menselijke cellen met een hogere affiniteit dan die van het SARS-CoV-coronavirus. Proteïne S is het doelwit van de antilichamen die ons immuniseren. De 3D-structuur maakt het mogelijk te begrijpen waarom gepubliceerde monoklonale antilichamen tegen SARS-CoV niet effectief zijn tegen SARS-CoV-2. Het zal ongetwijfeld bijdragen tot een snellere ontwikkeling van vaccins en therapieën tegen COVID-19-infectie. (Vier vijf),

In deze simulatie- en virtual reality-video's wordt opgemerkt dat proteïne S een trimeer is dat bestaat uit drie peptiden, elk met twee subeenheden S1 en S2. De S1-subeenheid fungeert als een scharnier met twee conformaties genaamd "omlaag" (RBD omlaag) en "omhoog" (RBD omhoog). Beeldvorming door elektronencryomicroscopie toont aan dat slechts één van de peptiden in de "up" -toestand is, terwijl de andere twee in de "down" -toestand zijn. Binding aan de cellulaire receptor vindt plaats in de "op" -configuratie. Na ligatie worden de drie proteïne S-peptiden op de S1 / S2-plaats gesplitst; een tweede splitsing vindt dan plaats op het S2'-punt, waarbij het key fusion peptide (FP) op de kruising tussen de membranen wordt ontvouwd.

Discussie

 

Het spiculaire proteïne (S) is een type I transmembraan trimeer proteïne met tussen 1.160 en

 

1.400 aminozuren, afhankelijk van het type coronavirus. Dit eiwit vormt het coronavirus corona; Het is samengesteld uit drie zich herhalende peptiden en is sterk geglycosyleerd, wat de binding aan eiwitten en suikers vergemakkelijkt. Elk peptide bestaat uit twee domeinen genaamd S1 en S2. Bij bètacoronavirussen zoals SARS-CoV-2 vindt splitsing van de S1- en S2-subeenheden plaats tijdens fusie tussen de membranen.

Het S1-domein heeft twee subdomeinen, een N-terminal (NTD), die eindigt met een aminozuur met een vrije aminogroep (-NH2), en een andere C-terminal (CTD), die eindigt met een carboxylgroep ( -COOH); beide binden aan de ACE2-receptor van de gastheercel, dan zijn het receptorbindende domeinen (RBD). Het S2-domein is C-terminaal van type en is sterk geconserveerd tussen alle coronavirussen, die veel meer verschillen in de S1-subeenheid. Het S2-domein bevat twee regio's, HR1 en HR2, waarin groepen van zeven aminozuren (heptiden genaamd) zich herhalen, in abcdefg-vorm, die a en d hydrofobe residuen bevatten die deelnemen aan de fusie tussen de membranen. De HR1- en HR2-domeinen zijn therapeutische doelwitten, aangezien er geneesmiddelen bekend zijn die hun werking remmen en fusie voorkomen of verhinderen.

De infectie van de epitheelcellen van de luchtwegen wordt georkestreerd door het S-eiwit van het virus. In de algemene stappen van het fusieproces herkent en bindt het S1-domein eerst de gastheercelreceptor. Ten tweede is er een eerste splitsing op de S1- en S2-domeinen, en een tweede splitsing op het S2'-punt; dit laatste laat toe om het fusiepeptide (FP) dat de membranen van de gastheer en het virus verbindt te activeren (dit stadium wordt het tussenstadium van de fusie of het tussenstadium van de fusie genoemd). En ten derde, het gebied tussen HR1 en HR2 remodelleert (plooien) waardoor een heptameer (6-HB) ontstaat die beide membranen verbindt waardoor het virus kan binnendringen. Het S-eiwit van coronavirussen is essentieel bij de ontwikkeling van vaccins (antigenen die een immuunrespons opwekken tegen de aanwezigheid van het S1-domein) en voor de ontwikkeling van antivirale middelen (remmers van enkele fusiestadia tussen membranen, die normaal gesproken specifieke delen van de membranen aanvallen. domein S2). Het kennen van de driedimensionale structuur van proteïne S is essentieel om de COVID-19-epidemie te bestrijden.

 

De sequentie van het SARS-CoV-2 proteïne S komt voor 98% overeen met het proteïne S van het coronavirus Bat-RaTG13, met het grote verschil dat het vier RRAR-aminozuren (arginine-arginine-alanine-arginine) heeft in plaats van slechts één. arginine (R). Bovendien verschillen ze in 29 residuen, waarvan er 17 in het RBD-gebied liggen. De vergelijking die is gemaakt tussen de 61 complete SARS-CoV-2-genomen die beschikbaar zijn in GISAID (Global Initiative to Share All Influenza Data) laat zien dat er slechts 9 verschillende aminozuren tussen alle zijn; en al deze varianten worden aangetroffen op zeer goed bewaarde locaties, wat de dodelijkheid van het coronavirus niet lijkt te beïnvloeden.

 

Ten eerste was het mogelijk om de 3D-structuur van het spiculaire S-glycoproteïne van het SARS-CoV-2-coronavirus en zijn RBD-receptorbindende domein te karakteriseren. Dan die van de gastheercelreceptor, het menselijke angiotensine-converterende enzym hACE2. De volgende stap voor de onderzoekers was het bepalen van de structuur van het SARS-CoV-2 RBD / hACE2-complex, dat werd verkregen met röntgenkristallografie, met resoluties van 2,45 Å en 2,68 Å. Onder de bevindingen werd vastgesteld dat zeer subtiele structurele veranderingen de hogere infectiviteit en pathogenese van SARS-CoV-2 (COVID-19) verklaren in vergelijking met SARS-CoV (SARS);

Deze bevindingen zijn van groot belang voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om COVID te bestrijden.

 

19. In silico zijn reconstructies uitgevoerd (met behulp van theoretische modellen met computers), maar waarneming van de werkelijke kristallografische structuur door röntgendiffractie is essentieel. Zoals aan het begin opgemerkt, zijn de auteurs bezig met het publiceren van de in Japan gevestigde in silico-studie die ze hebben uitgevoerd naar het werkingsmechanisme van chloordioxide op de SARS-CoV-2-piek en hemoglobine.

Het eerste probleem dat zich voordoet in het onderzoeksproces is hoe het SARS-CoV-2 RBD / hACE2-complex moet worden gevormd met voldoende stabiliteit voor waarneming; Eerdere ervaring met de vorming van het SARS-CoV RBD / hACE2-complex (aangetoond in 2005) was de sleutel, waarbij een zoutbrug tussen Arg426 van RBD en Glu329 van hACE2 wordt gebruikt om de binding van het complex te versterken. Een zeer belangrijke observatie is dat cysteïne op de posities Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 en Cys391-Cys525 de vijf bètabladen (β1, β2, β3, β4 en β7) en Cys480- stabiliseren.

Cys488 is de sleutel in de kruising tussen de SARS-CoV-2 RBM-top en de N-terminale helix van hACE2 (46), (47), (48).

Wanneer de simulatie van de werking van kooldioxide op deze aminozuren ( Cys ), is het gemakkelijk om het fantastische directe virusdodende effect van kooldioxide op virussen en in het bijzonder op SARS-CoV-2 te begrijpen.

Het beeld dat wordt onthuld, is van een verwoestend effect van de dioxide op het virus, waarbij het wordt afgebroken en denaturerend.

 

Vergelijking tussen SARS-CoV RBD / hACE2- en SARS-CoV-2 RBD / hACE2-complexen geeft inzicht in waarom COVID-19 besmettelijker is dan SARS-CoV.

SARS-CoV-2 RBM vormt een grotere en meer sterk gecontacteerde junctie-interface met hACE2 dan SARS-CoV RBM; De zoutbrug tussen SARS-CoV RBD en hACE2 is zwakker dan tussen SARS-CoV-2 RBD en hACE2. De kristalstructuur van het complex bevat ook glucanen die zijn gekoppeld aan de vier hACE2-sites en de RBD-site. Het glucaan gekoppeld aan Asn90 uit hACE2 vormt een waterstofbinding met Arg408 in de kern van RBD; deze interactie is behouden tussen SARS-CoV-2 en SARS-CoV.

 

De structurele verschillen tussen de RBM's van SARS-CoV-2 en SARSCoV zijn subtiel, maar beïnvloeden de conformaties van de lussen op de receptorbindende ribbels. In beide RBM's bevat een van de ribbelbindingen een disulfidebinding die cruciaal is voor hechting. SARS-CoV en bat-CoV Rs3367 bevatten een motief met drie residuen van Pro-Pro-Vleugel in genoemde lus; maar tonen in SARS-CoV-2 en bat-CoV RaTG13 een motief van vier Gly-Val / Gln-Glu / Thr-Gly-residuen; daarom verandert de conformatie van de lus omdat de glycines flexibeler zijn. Deze wijziging is in het voordeel van RBD / hACE2-binding. Bovendien heeft de kam een ​​compactere conformatie dankzij de Asn487- en Ala475-waterstofbruggen in SARS-CoV-2 RBM, waardoor de lus met Ala475 dichter bij hACE2 komt.

 

Afbeelding 006

 

Het contact van de top van SARS-CoV-2 RBM met de N-terminale helix van hACE2 is groter dan voor SARS-CoV RBM. De N-terminale rest Ser19 van hACE2 vormt bijvoorbeeld een nieuwe waterstofbinding met de Ala475-ruggengraat van SARS-CoV-2 RBM, en de Gln24 van de N-terminale helix van hACE2 vormt ook een nieuw contact met SARS-CoV. -2 RBM. In vergelijking met Leu472 van SARS-CoV RBM, wijst Phe486 van SARS-CoV-2 RBM in een andere richting en vormt een hydrofoob gebied met Met82, Leu79 en Tyr83 van hACE2.

Vergelijking met SARS-CoV RBM laat zien dat deze kleine structurele veranderingen van SARS-CoV-2 RBM gunstiger zijn voor hACE2-binding. Het zijn subtiele verschillen, maar functioneel gezien zeer relevant. Twee kritieke bindingsplaatsen (virusbindende hotspots) zijn onthuld, het hotspot-31 kritieke punt op de Lys31 en Glu35 zoutbrug, en de 353 hotspot op een andere zoutbrug tussen Lys353 en Asp38. Deze twee zoutbruggen zijn zwak, vanwege de grote afstand in de interactie, maar omdat ze ingesloten zijn in een hydrofobe omgeving, die de effectieve diëlektrische constante vermindert, is hun bindingsenergie hoger.

 

Fig. 2 Driedimensionale structuur van SARS-CoV-2 Mpro in twee verschillende weergaven.

Afbeelding 007

 

Linlin Zhang et al. Wetenschap 2020; 368: 409-412

 

Copyright © 2020 The Authors, sommige rechten voorbehouden; exclusieve licentiehouder American Association for the Advancement of Science. Geen aanspraak op originele Amerikaanse overheidswerken.

Gedistribueerd onder een Creative Commons Attribution NonCommercial License 4.0 (CC BY-NC).

 

Om deze structurele conclusies te bevestigen, zijn biochemische onderzoeken naar de affiniteit van RBD / hACE2-binding uitgevoerd na het introduceren van bepaalde mutaties in SARS-CoV-2 RBD. Deze mutaties suggereren dat het vleermuiscoronavirus RaTG13 mensen zou kunnen infecteren (wat de zoönotische oorsprong van de epidemie ondersteunt). Bovendien bevatten RBM's van SARS-CoV-2 en bat-COV RaTG13 een vergelijkbaar motief van vier residuen in de ACE2-bindende kam, wat ondersteunt dat de ene zich heeft ontwikkeld van de andere. Om de hACE2-herkenning te verbeteren, vertoont SARS-CoV-2 bovendien twee veranderingen in de L486F- en Y493Q-residuen van RaTG13, die de overdracht van SARS-CoV-2 van vleermuis op mensen lijken te hebben vergemakkelijkt. Daarom is er mogelijk geen tussengastheer tussen vleermuis en mens in COVID-19, in tegenstelling tot wat er gebeurde met SARS en MERS. Voorlopig is het natuurlijk onmogelijk om het bestaan ​​van een bemiddelaar uit te sluiten, wat heel goed een schubdier of ander wild dier zou kunnen zijn dat op de Wuhan-markt wordt verkocht; In het geval van de pangolin moeten meer genomen van het pangolin-coronavirus worden gesequenced om het probleem op te helderen, maar tot dusver is er een genomische overeenkomst van meer dan 99% tussen hen aangetoond. (49)

Resultaten en conclusies:

 

De SAR-CoV-2-piek is sterk geglycosyleerd en er wordt aangenomen dat glycosylering een belangrijke rol speelt bij het detecteren van het virus tegen ons eigen immuunsysteem. Een sectie van alfa-helices loopt over de lengte van het spike-eiwit. Voor het grootste deel worden bètavellen aan dit uiteinde geconcentreerd, waar het spike-eiwit samensmelt met een cel om het te infecteren. Het interessante is dat de helices bestaan ​​uit aminozuren die gevoelig zijn voor de werking van chloordioxide (op het niveau Cysteïne).

 

Het spike-eiwit bestaat eigenlijk uit drie met elkaar verweven ketens die identieke aminozuursequenties hebben, elk van deze ketens wordt een protomeer genoemd. Protomeren hebben echter geen identieke driedimensionale conformaties.

 

We kunnen het verschil in conformatie in de protomeren zien door een deel van het spike-eiwit te onderzoeken dat cruciaal is voor de levenscyclus van het virus, het receptorbindende domein of RBD. RBD is waar het virus zich bindt aan een enzym op het oppervlak van gastheercellen, waardoor het kan samensmelten met de cel en viraal genetisch materiaal naar binnen kan transporteren. Twee van deze RBD's bevinden zich in een lagere conformatie in de structuur. Een van deze RBD's klapt echter om. Deze "opwaartse" conformatie is hogere energie, klaar om te binden aan de cellulaire receptor en tot fusie te leiden. Aangenomen wordt dat wanneer het spike-eiwit bindt, elk van deze RBD's wordt veranderd in deze minder stabiele conformatie.

 

Onze eigen enzymen, degenen die peptidebindingen, proteasen genaamd, verbreken, kunnen het spike-eiwit op specifieke plaatsen afsnijden en conformationele veranderingen in de spike-eiwitfusie treden op. RBD is gebonden aan ACE2, de receptor op het oppervlak van onze cel die coronavirus bindt om fusie te veroorzaken. Deze structuren zijn ook sterk geglycosyleerd. Als we de suikers verbergen om een ​​model te creëren voor het begrijpen van de RBD-ACE2-interactie, en chloordioxide daar inwerken op de aminozuren, kunnen we ons concentreren op enkele van de zwakke interacties die RBD en ACE2 bij elkaar houden.

We hebben bijvoorbeeld een uitgebreid netwerk van waterstofbruggen op het RBD-ACE2-grensvlak dat twee tyrosineresiduen binnendringt ( Tyr-489 en Tyr-83 ). Deze tyrosinezijketen is ook gebonden aan de carbonylwaterstof van de asparaginezijketen (Asn-487), die op zijn beurt via zijn NH-waterstofatoom bindt aan de glutaminecarbonyl in ACE2 (gln- 24). Chloordioxide, zo stellen we, oxideert deze residuen Tyr-489 en Tyr-83, onder andere waarmee de RBD-ACE2-interface gedenatureerd is en het virus ofwel niet meer kan binden of de gebonden is geoxideerd. Bovendien oxideert het dioxide ook het proline dat aanwezig is in ACE2, wat de oxidatie en vervorming van ACE2 voltooit.

 

Bewegend langs de alfa-helix van ACE2, hebben we de glutamaat zijketen die deprotoneert bij pH 7,4, en een lysineresidu dat een positieve lading draagt ​​bij die pH.

 

Als het virus samensmelt, komt er viraal genetisch materiaal vrij in de cel. In het geval van coronavirussen reist dit stukje RNA naar de ribosomen van onze cel en sequestreert het om zijn eigen virale eiwitten te creëren. Een interessant ding is dat dit virale RNA in staat is om het drieletterige frame van de RNA-basen dat door het ribosoom wordt gelezen, te veranderen; dit dupliceert in wezen de peptidesequentie die kan worden gemaakt van een virale replica met behulp van onze ribosomen, de eiwitten die het virus nodig heeft om extra kopieën van zichzelf te maken, die uiteindelijk uit de cel zullen vrijkomen en anderen zullen infecteren. Er is een belangrijk eiwit dat in dit proces wordt overgedragen, en het is het belangrijkste protease dat de keten van virale polypeptiden doorsnijdt in de functionele eiwitten die nodig zijn om nieuwe virussen te assembleren. Dit is een ander therapeutisch doel, als een persoon al is geïnfecteerd met het virus, aangezien een medicijn dat zich bindt aan het protease en voorkomt dat het rijpe virale eiwitten aanmaakt, kan worden toegediend, zodat virale replicatie kan worden gestopt.

 

Dit belangrijke SAR-CoV-2-protease is een dimeer dat bestaat uit twee identieke eiwitketens en moet dimeriseren om een ​​functioneel protease te worden. Er zijn veel aminozuurinteracties aan het dimeergrensvlak, maar de onderzoekers die deze kristalstructuur publiceerden suggereren dat ionische interacties tussen de zijketen van dit arginineresidu

en deze glutamaataandrijving dimerisatie. Deze interactie is aanwezig aan beide zijden van het dimeer. Op weg naar de actieve site, worden de belangrijke residuen gevormd door de cysteïneketen (Cys-145) en histidine (His-41).

 

Dit enzym is een cysteïneprotease, dus het gebruikt nucleofiele cysteïne om de amidebinding van een peptide aan te vallen. In het mechanisme grijpt de histidinestikstof het proton van de cysteïnezijketen vast, waardoor het de peptidebinding kan aanvallen.

 

De peptidebinding breekt, en dan kan een watermolecuul binnendringen, waarbij cysteïne vrijkomt, zodat het protease een andere polypeptideketen kan breken. Enzymen die nucleofiele katalytische residuen bevatten, zijn uitstekende doelen voor onomkeerbare remming. Omdat ze een nucleofiele zijketen van een aminozuur bevatten - in dit geval cysteïne - kunnen remmers worden ontworpen die met een permanente covalente binding aan het enzym binden. Chloordioxide werkt hier ook, het oxideert cysteïne, dus dit mechanisme wordt erdoor geblokkeerd. In tegenstelling tot omkeerbare remmers die in en uit een actieve plaats kunnen bewegen, deactiveren deze onomkeerbare remmers - ook wel zelfmoordremmers genoemd - het eiwit permanent, waardoor het zijn werk niet kan doen en meer virale eiwitten aanmaken. Deze onderzoekers hadden eerder remmers ontworpen voor andere proteasen van het coronavirus. Ze waren in staat om een ​​van deze remmers te binden aan de actieve plaats van het SARS-CoV-2-protease. Serine is duidelijk betrokken bij een covalente binding met de remmer keton. Dit is een omkeerbare reactie, dus het is op zichzelf geen zelfmoordremmer, met de aanwezigheid van de cysteïne covalent gebonden op deze actieve plaats. Hier is deze carbonyl uit de remmer waterstofbinding met drie NH-groepen op het eiwit. Het protease katalytische histidine is ook betrokken bij waterstofbinding. Deze ring is betrokken bij een uitgebreid netwerk van waterstofbruggen dat zowel de ruggengraatatomen van de structuur als de zijketens omvat. Door de contacten te kennen die een remmer maakt met een enzym, kunnen chemici en biologen interacties overwegen en mogelijk nog betere remmers ontwerpen. Naast enzymatische remming, wat een effectieve strategie zou zijn om het virus onder controle te houden, het verschijnen van chloordioxide als een stof die niet remt, maar die

Het "lost" door oxidatie de sleutelstructuren van het virus op, laat een actie toe met bijna moleculaire "chirurgische" precisie en is daarom veel effectiever als controlemechanisme voor virale infectie.

 

Concluderend, wetende dat de locaties waar de aminozuren die gevoelig zijn voor oxidatie door chloordioxide zich bevinden, weten dat het piekproteïne van het SARS-CoV-2 coronavirus 54 tyrosine, 12 tryptofaan, 40 residuen van cysteïne, naast proline, dat op zijn beurt aanwezig is in de structuur van ACE2 in verband met RBD, maakt het mogelijk om de acties van het dioxide op de virale piek te projecteren. Het beste pedagogische voorbeeld is dat de spike de sleutel is en de ACE2 het slot. De vervorming van de sleutel door oxidatie van het dioxide in de aminozuren cysteïne, tyrosine, tryptofaan en proline, van de helixketens en van de oxidatie van het slot (ACE2) verhindert niet alleen de vereniging, maar lost ook de bestaande verbinding tussen de spike op (RBD) en ACE, zeer snel, wat de snelheid van de klinische werking van het gebruik van chloordioxide bij patiënten met COVID19 lijkt te verklaren.

 

erkenning:

 

We willen onze dank uitspreken voor uw medewerking en bijdragen aan de arts

 

Mitchell B. Liester, MD (3) 

Universiteit van Colorado School of Medicine Colorado Springs Branch

Monument, CO 80132 

Dit e-mail adres is beschermd tegen spambots. U heeft Javascript nodig om het te kunnen zien. 

488-0024 (kantoor) (719) 338-5719 (cel)

referenties:

 

[1] Guo YR, Cao QD, Hong ZS et al. Herkomst, overdracht en klinische therapieën bij de uitbraak van coronavirusziekte (COVID-2019) 19: een statusupdate. Mil Med Res 2020; 7 (11): 1-10.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7068984/.

 

2. Oyarzún Gómez, Manuel Dr., Translationele geneeskunde: een zilveren brug tussen basiswetenschappen en klinische geneeskunde. Rev. chil. Ademde ik. vol.33 no.2 Santiago jun. 2017.

 

3.https://www.lenntech.es/procesos/desinfeccion/quimica/desinfectantes-diocopio-de-cloro.htm

 

4-4Ison A, Odeh IN, Margerum DW (2006) Kinetiek en oxidatiemechanismen van chloordioxide en cysteïnechloriet en glutathion. Inorg Chem 45: 8768-8775. Doi: 10.1021 / ic0609554. PubMed: 17029389.

 

  1. Stewart DJ, Napolitano MJ, Bakhmutova-Albert EV, Margerum DW (2008) Kinetiek en mechanismen van oxidatie van tryptofaan met chloordioxide. Inorg Chem 47: 1639-1647. doi: 10.1021 / ic701761p.PubMed: 18254588.)

     

  2. Napolitano MJ, Green BJ, Nicoson JS, Margerum DW (2005) Oxidaties van tyrosine, N-acetyltyrosine en Dopa met chloordioxide. Chem Res Toxicol 18: 501-508. doi: 10.1021 / tx049697i. PubMed: 15777090).

     

  3. Tan, HK, Wheeler, WB, Wei, CI, Reactie van chloordioxide met aminozuren en peptiden, Mutation Research, 188: 259-266, 1987.

 

8-Loginova IV, Rubtsova SA, Kuchin AV (2008) Chloordioxide-oxidatie van methionine en cysteïnederivaten tot sulfoxide. Chem NatCompd 44: 752-754. doi: 10.1007 / s10600-009-9182.

 

9 Gray, Nicholas F. Chloordioxide (hoofdstuk 32) in Microbiology of Waterborne Diseases (2e ed.). 2014. Londen: Elsevier.

  1. Jonge RO. Chloordioxide (ClO2) als niet-toxisch antimicrobieel middel voor virussen, bacteriën en gisten (Candida albicans). Vaccine Int J Vaccines 2016; 2 (6): 00052.

     

  2. Ogata N, Shibata T. Beschermend effect van chloordioxidegas met een lage concentratie tegen infectie door influenza A-virus.J Gen Virol 2008; 89 (1): 60-67. (40)

 

[12] Schijven J, Teunis P, Suylen T, Ketelaars H, Hornstra L, Rutjes S. QMRA van adenovirus in drinkwater in een drinkwaterzuiveringsinstallatie met behulp van UV-desinfectie en chloordioxide. Wateronderzoek. 2019; 158: 34-45.

 

[13] Harakeh M, Butler M. Inactivering van humaan rotavirus, SA11, en andere enterische virussen in afvalwater door ontsmettingsmiddelen. Epidemiol Infect 1984; 93 (1): 157-63.

 

[14] Zhong Q, Carratalà A, Ossola R, Bachmann V, Kohn T. Kruisresistentie van ecovirus 11 dat bestand is tegen UV-straling of chloordioxide voor andere ontsmettingsmiddelen. Frontale Microbiologie 2017; 8: 1928.

 

[15] Noss CI, Hauchman FS, Olivieri VP. Reactiviteit van chloordioxide met eiwitten. Water Res 1986; 20 (3): 351-6.

 

[16] Álvarez ME, O'Brien RT. Mechanismen van inactivering van poliovirus door chloordioxide en jodium. Apl. Regeren. Microbiol 1982; 44 (5): 1064-71.

 

[17] Tankeshwar A. Influenza (griep) virus: Inleiding, classificatie en structuur.https://microbeonline.com/influenza-flu-virus-structure-classification/. 19 april 2020;

Opgehaald op 4 april 2020.

 

[18] Ministerie van Arbeid, Occupational Safety and Health Administration van de Verenigde Staten. Chloordioxide.https://www.osha.gov/dts/sltc/methods/inorganic/id202/id202bkr.html Geraadpleegd op 19

April 2020.

[19] Ogata N. Denaturatie van eiwitten door chloordioxide: oxidatieve modificatie van tryptofaan- en tyrosineresiduen. Biochem 2007; 46 (16): 4898-911.

 

[20] Ogata N. Inactivering van hemagglutinine van het influenzavirus door chloordioxide: oxidatie van het geconserveerde tryptofaan 153-residu op de receptorbindingsplaats. J Gen Virol 2012; 93 (12): 2558-63.

 

[21] Nemerow GR, Stewart PL, Reddy VS. Structuur van het menselijke adenovirus. Curr Opin Virol 2012; 2 (2): 115-21.

 

[22] Pesavento JB, Crawford SE, Estes MK, Prasad BV. Rotavirus-eiwitten: structuur en montage. In Reovirus: Entry, Assembly, and Morphogenesis 2006 (pp. 189-219). Springer, Berlijn, Heidelberg.

 

[23] Dennehy PH. Rotavirus-infectie: een ziekte uit het verleden? Infect Dis Clin 2015; 29 (4): 617-35.

 

[24) Chen YS, Vaughn JM. Chloordioxide-inactivering van rotavirussen van mensen en apen. Appl Environ Microbiol 1990; 56 (5): 1363-6.

 

[25] Hogle JM. Polioviruscelinvoer: gemeenschappelijke structurele thema's in virale celinvoerroutes. Annu Rev Microbiol 2002; 56 (1): 677-702. (54)

 

[26] Ridenour GM, Ingols RS. Inactivering van het poliovirus door "vrij" chloor. Ben J Public Health Nations Health 1946; 36 (6): 639-44.

 

[27] United States Environmental Protection Agency. Lijst N: ontsmettingsmiddelen voor gebruik tegen SARS-CoV-2.https://www.epa.gov/pesticide-registration/list-n-disinfectants-use-

tegen-sars-cov-216 april 2020; Opgehaald op 19 april 2020.

 

[28] Wang XW, Li JS, Jin M et al. Onderzoek naar de resistentie van het ernstige acute coronavirus geassocieerd met respiratoir syndroom. J Virol Methods 2005; 126 (1-2): 171-7.

(29). Noss CI, Hauchman FS, Olivieri VP. Reactiviteit van chloordioxide met eiwitten. Water Res.1986; 20 (3): 351-6,https://doi.org/10.1016/0043-1354(86)90083-7.

(30). Tan H, Wheeler BW, Wei C. Reactie van chloordioxide met aminozuren en peptiden: kinetische en mutageniteitsstudies. Mutat Res 1987; 188 (4): 259-66, https:

//doi.org/10.1016/0165-1218 (87) 90002-4.

 

(31). Ison A, Odeh IN, Margerum DW. Kinetiek en oxidatiemechanismen van chloordioxide en cysteïnechloriet en glutathion. Inorg Chem 2006; 45: 8768-75,https://doi.org/10.1021/ic0609554.

(32). Napolitano MJ, Green BJ, Nicoson JS, Margerum DW. Chloordioxide-oxidaties van tyrosine, N-acetyltyrosine en Dopa. Chem Res Toxicol 2005; 18: 501-8,https://doi.org/10.1021/tx049697i

(33). Stewart DJ, Napolitano MJ, Bakhmutova-Albert EV, Margerum DW. Kinetiek en mechanismen van chloordioxide-oxidatie van tryptofaan. Inorg Chem 2008; 47: 1639-47,https://doi.org/10.1021/ic701761p.

(34. 2007). Ogata N. Denaturatie van eiwitten door chloordioxide: oxidatieve modificatie van tryptofaan- en tyrosineresiduen. Biochemistry 46; 4898: 911-10.1021, https://doi.org/061827/biXNUMXu.

(35). Ogata N. Inactivering van hemagglutinine van het influenzavirus door chloordioxide: oxidatie van het geconserveerde tryptofaanresidu 153 op de receptorbindingsplaats. J Gen Virol 2012; 93: 2558–63, https://doi.org/10.1099/vir.0.044263-0.

(36). Tao Y, Queen K, Paden CR, Zhang J, Li Y, Uehara A, et al. Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2

isoleren 2019-nCoV / USA-IL1 / 2020, volledig genoom. NCBI GenBank; 2020 Beschikbaar op https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/MN988713.1?report5genbank&log$5nuclalign&blast

_rank51 en RID5304U21XH016.

 

  1. Tom Goddard, "How Coronaviruses Enter Cells", YouTube, 03 februari 2020, gebaseerd op artikel Wenfei Song, Miao Gui, Ye Xiang, "Cryo-EM Structure of SARS Coronavirus Peak Glycoprotein in Complex met zijn gastheerreceptorcel

    ACE2, »PLoS Pathogens, 14: e1007236 (13 augustus 2018), doi: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007236.), onder andere .

     

  2. Javier A. Jaimes, Nicole M. André, Gary R. Whittaker, «Structurele modellering van het 2019 nieuwe coronavirus (nCoV) spike-eiwit onthult een proteolytisch gevoelige activeringslus als een onderscheidend kenmerk vergeleken met SARS-CoV en SARS-gerelateerd - zoals coronavirussen, »bioRxiv preprint 942185 (18 februari 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.10.942185 ,

     

  3. Alba Grifoni, John Sidney, Alessandro Sette, "Candidate Targets for 2019 New Coronavirus (nCoV) Immune Response: Predictions Based on Sequence Homology and Bioinformatics", preprint bioRxiv 946087 (20 februari 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.12.946087

     

  4. Chunyun Sun, Long Chen, Liangzhi Xie, "SARS-CoV-2 en SARS-CoV Spike-RBD Vergelijking van structuur en receptorbinding en mogelijke implicaties bij de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen en vaccins", voordruk bioRxiv 951723 (20 februari 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.16.951723

     

  5. Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Qiang Zhou, "Structurele basis voor de erkenning van 2019-nCoV door menselijke ACE2", bioRxiv-voordruk 956946 (20 februari 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956946

     

  6. Jun Lan, Jiwan Ge, Xinquan Wang, "Crystal Structure of the 2019-nCoV Peak Receptor Binding Domain Bound to the ACE2 Receptor", voordruk bioRxiv 956235 (20 februari 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956235

     

  7. Linlin Zhang, Daizong Lin, Rolf Hilgenfeld, "Röntgenstructuur van de belangrijkste protease van het nieuwe SARS-CoV-2 coronavirus maakt het ontwerp van α-ketoamide-remmers mogelijk", preprint bioRxiv 952879 (20 februari 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879

  8. Alexandra C. Walls, Young-Jun Park, David Veesler, "Structuur, functie en antigeniciteit van het SARS-CoV-2 spike glycoproteïne", preprint bioRxiv 956581 (20 februari 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.19.956581

     

     

  9. Daniel Wrappuno,*, Nianshuang wanguno,*Kizzmekia S. CorbettvanJason S. McLellanuno,

     

    Cryo-EM-structuur van de 2019-nCoV-piek in de prefusieconformatie, Science 13 maart 2020: Vol.367, Nummer 6483, blz. 1260-1263 DOI: 10.1126 / science.abb2507

     

  10. Jian Shang, Gang Ye, ..., Fang Li, "Structurele basis van receptorherkenning door SARS-CoV-2", Nature (30 maart 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179 y

    Jun Lan, Jiwan Ge, ..., Xinquan Wang, "Structuur van het SARS-CoV-2-piekreceptorbindend domein gebonden aan de ACE2-receptor", Nature (30 maart 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5.

  11. Xiaoli Xiong, Kun Qu,…, John AG Briggs, "A closed and thermostable SARS-CoV-2 peak protein trimer", Nature Structural & Molecular Biology (31 juli 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41594-020-0478-5,

  12. bioRxiv-voordruk 152835 (17 juni 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.15.152835​ ​

  13. Lam TTY, et al .. Identificatie van coronavirussen gerelateerd aan SARS-CoV-2 in Maleise pangolins. Natuur. 2020. DOI: 10.1038 / s41586-020-2169-0

     

  14. Xóchitl Zambrano-Estrada, Carlos Domínguez-Sánchez, Marina Banuet -

 

Martínez, Fabiola Guerrero de la Rosa, Bekijk ORCID-profiel Teresa García-Gasca, Luis Prieto- Valiente, Bekijk ORCID-profiel Karina Acevedo-Whitehouse Evaluatie van het antivirale effect

 

van chloordioxide (ClO2) met behulp van een gewerveld model dat is geïnoculeerd met aviair coronavirus.

 

bioRxiv 2020.10.13.336768; doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.13.336768.

 

(51) aememi. García, R. et al. 2020; Voorlopige resultaten gebruik van oraal chloordioxide bij patiënten met convid19. Direct rapport.

 


wettigheid

Aanbevolen links

Contact

Als u wilt, kunt u per e-mail contact met mij opnemen voor alle andere informatie die niet op deze website staat.

Laatste Nieuws

social networking

Vanwege de veelvuldige afkeuring die sociale netwerken en videoplatforms ontvangen, zijn dit de beschikbare opties om informatie te verspreiden

Nieuwsbrief

Voor vragen over chloordioxide kunt u terecht op het Forbidden Health-forum, ook beschikbaar op Android-app.

Schrijf u in voor onze nieuwsbrief in de taal van uw voorkeur om belangrijke meldingen over chloordioxide-therapieën te ontvangen.

© 2021 Andreas Kalcker - Officiële website.