Toxicidade de dióxido de cloro e clorito de sódio
A toxicidade oral e inalatória do gás dióxido de cloro e seu agente de cura e produto redutor, o íon clorito, foram caracterizados em vários estudos publicados no últimas décadas na literatura científica.
Os primeiros estudos foram promovidos pela USA-EPA (US Environmental Protection Agency), com o objetivo de determinar os níveis de segurança para a purificação da água para consumo urbano. Nesse sentido, a EPA vem encomendando investigações e emitindo laudos toxicológicos desde a década de 80, que permitiram caracterizar o perfil toxicológico e os níveis de segurança, que têm sido referência para os demais órgãos norte-americanos como o Departamento de Saúde. (ASTDR) e o FDA e, por extensão, por outras agências internacionais que têm ecoado os referidos relatórios técnicos.
Deve-se notar que neles se assume que os dados experimentais de toxicidade do dióxido de cloro são por aproximação extensíveis ao clorito, e vice-versa, dada a alta reatividade do dióxido de cloro, e sua rápida redução a clorito em meio aquoso, para o qual este último é considerado um possível subproduto poluente resultante da desinfecção com dióxido de cloro, juntamente com cloratos e percloratos. Por exemplo, em uma revisão toxicológica sobre essas substâncias emitida pela US-EPA em 2000 (Agência de Proteção Ambiental) 1, uma revisão de dados experimentais foi feito proveniente principalmente de testes em animais2. De revisões sucessivas, e finalmente baseado em um animal2.
Com base em revisões sucessivas e, finalmente, com base em um estudo encomendado pela EPA para determinar a toxicidade a longo prazo, e várias gerações de camundongos, incluindo grupos sensíveis (durante o cio, lactação e parto) (Gill et al., 2000) 3, O ambiente A agência e, posteriormente, o Departamento de Saúde dos Estados Unidos4 determinaram os níveis toxicológicos experimentais para exposição oral crônica (> 90 dias) ao dióxido de cloro e clorito. São eles: um NOAEL de 3 mg / kg / dia de íon equivalente a clorito (nível de efeitos adversos não observados ou a dose máxima na qual nenhum efeito adverso foi observado) e um LOAEL de 5,7 mg / kg / dia (menor efeito adverso observado nível, a dose mínima em que alguma toxicidade foi observada).
Ou seja, assumindo um peso adulto de 70 kg, a quantidade diária com a qual a EPA não encontrou nenhum efeito adverso para o consumo oral seria de 210 mg de dióxido de cloro (ou íon clorito equivalente) por dia. Com base nesses dois parâmetros de toxicidade (NOAEL e LOAEL), obtidos experimentalmente a partir de testes em animais, a EPA posteriormente faz vários ajustes para baixo para derivar deles a dose de referência (RfD) para toxicidade crônica em humanos (> 90 dias) dessas substâncias5.
Para isso, um fator de incerteza de 3 é aplicado ao valor NOAEL experimental de 100 mg / kg / dia, resultando em um valor de referência de RfD = 0,03 mg / kg / dia. Este RfD não vem diretamente de nenhuma experimentação, e seu propósito é ter uma ampla margem de segurança para o consumo humano habitual, em troca de alta incerteza.
Este fator inclui uma incerteza de 1/10 para a possível diferença interespecífica com os animais, e outro fator adicionado de 1/10 para a possível variabilidade humana. No entanto, o RfD estabelecido pela EPA refere-se a doses de dióxido de cloro a serem utilizadas para desinfecção de água potável, refere-se a doses de dióxido de cloro a serem utilizadas para desinfecção de água potável destinada ao consumo urbano. A própria EPA define o escopo de aplicação deste parâmetro: "Em geral, o RfD é uma estimativa (com incerteza cobrindo talvez uma ordem de magnitude) de uma exposição diária à população humana (incluindo subgrupos sensíveis) que provavelmente não tem um risco apreciável de efeitos, deletérios EM TODA A VIDA.
Não se deve concluir categoricamente que todas as doses abaixo do RfD são "aceitáveis" (ou estarão livres de risco) e que todas as doses acima do RfD são "inaceitáveis" (ou levarão a efeitos adversos). " Ou seja, RfD não pode ser considerado limites de risco aplicáveis para usos terapêuticos e exposições agudas ou subcrônicas (<90 dias) a grupos de pacientes em situações controladas. Embora esses limites não sejam determinados experimentalmente em ensaios clínicos adequadamente controlados, a referência de toxicidade deve ser os níveis experimentais NOAEL e LOAEL e não os RfDs da EPA para água potável de uso comunitário.
Estudos humanos
Estudos em humanos Os poucos estudos clínicos publicados em testes para determinar a toxicidade do dióxido de cloro em humanos sugerem, no entanto, que um fator de incerteza de 100 para determinar o RfD estaria superestimando a toxicidade real em humanos em mais de uma ordem de magnitude, e que os níveis de A toxicidade de NOAEL e LOAEL de estudos em animais reflete muito mais de perto a toxicidade observada em ensaios em humanos. Assim, por exemplo, no primeiro ensaio clínico abrangente encomendado pela EPA (Lubbers et al, 1981) 6, a ausência de toxicidade crônica foi determinada a níveis de 5 mg / dia (equivalente a 0,07 mg / kg / dia) e toxicidade aguda a 24 mg / l (equivalente a 0,34 mg / kg / dia). Posteriormente, alguns ensaios clínicos controlados foram publicados a partir da administração de formulações de diferentes nomes (NP001, WF10, TCDO), mas cujo princípio ativo é o clorito de sódio. Em um ensaio clínico de Fase I para caracterizar a toxicidade aguda do clorito de sódio puro (NP001) (Miller et al, 2014), foram utilizadas 7 doses únicas crescentes de (0.2, 0.8, 1.6 e 3.2 mg / kg / dia). Todas as doses foram geralmente seguras e bem toleradas, e não houve eventos adversos graves ou variações nos parâmetros clínicos relevantes. Em outros estudos de Fase II com pacientes com ELA com esclerose lateral amiotrófica (Milleret al, 2015) 8. O sódio foi administrado em dose única diária por via intravenosa, de forma intermitente por 6 meses. Os ciclos duraram de 3 a 5 dias consecutivos (exposição subaguda), administrando um ciclo por mês. O estudo resultou em Evidência de classe I de que o clorito de sódio era "geralmente seguro e bem tolerado", exceto para dor no local da infusão geralmente segura e bem tolerada ”, exceto para dor no local da infusão e tontura transitória. Em conclusão, com base nos dados desses ensaios, pode-se afirmar que a dose máxima sem reações adversas (NOAEL) em aplicações subagudas (3-5 dias) pode ser estabelecida em 2mg / kg / dia, enquanto efeitos adversos podem ser observados a partir de de um LOAEL de 4,2mg / kg / dia.
Toxicidade de doses potencialmente terapêuticas contra COVID19
Toxicidade de doses potencialmente terapêuticas contra COVID19 Não há ainda ensaios clínicos publicados sobre a aplicação terapêutica de clorito ou dióxido de cloro contra COVID19. Se tomarmos como referência as comunicações orais tornadas públicas por pessoal médico associado ao COMUSAV9, e o único relatório médico disponível até o momento, tornado público online pela AEMEMI10 do Equador, as doses terapêuticas que estão sendo recomendadas para o tratamento adjuvante de COVID-19 na América Latina são muito inferior aos limites mínimos de toxicidade determinados experimentalmente (NOAEL e LOAEL) 11. A Figura 2 mostra as dosagens mínimas detectadas em diferentes estudos (em vermelho), bem como as doses com potencial terapêutico onde é altamente improvável que reações adversas sejam detectadas em aplicações subagudas (> 28 dias). A dose de referência (RfD) e o limite máximo de desinfetante de dióxido de cloro e contaminante de clorito estabelecido pela EPA para água potável MDRL (em azul) também são mostrados para referência. Como se pode verificar, abaixo do NOAEL de 3 mg / Kg / dia não existem dados experimentais que nos permitam afirmar que existe risco para a saúde. A escala horizontal reflete as doses diárias estimadas para um adulto de 70 kg. Em ambas as figuras 1 e 2, as estimativas para um adulto de 70 kg não estão incluídas. Ambas as figuras 1 e 2 não incluem os estudos humanos citados (Miller et al, 2015; 2014), cujos níveis de NOAEL e LOAEL estariam abaixo dos determinados pela EPA.
Por exemplo, e tomando como referência as doses potencialmente terapêuticas usadas no estudo AEMEMI do Equador, a dose diária total administrada por via oral foi entre 2-2 mg / kg / dia, bem abaixo os níveis mínimos de toxicidade descritos neste relatório. Em conclusão, não há evidências experimentais disponíveis para confirmar que em doses abaixo de 0,4 mg / kg / dia existe o risco de reações adversas ou variações nos parâmetros clínicos relevantes. Esta dose é equivalente a 0,9 mg de dióxido de cloro ou clorito por dia para um adulto médio de 3 kg. A toxicidade mínima observável seria esperada de 210mg / kg / dia, equivalente a 70mg / dia para um ser humano adulto médio.
Nota importante: Estimativas de toxicidade de dióxido de cloro Nota importante: As estimativas de toxicidade de dióxido de cloro feitas neste relatório pressupõem o uso de um produto de alta pureza, devidamente estabilizado e / ou preservado, bem como com os controles de concentração adequados antes de seu uso. administração e análise de impurezas e possíveis subprodutos de degradação que possam apresentar toxicidade agregada. As declarações contidas neste relatório são da responsabilidade do autor e não envolvem qualquer posição oficial da Universidade de Almeria.