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Pesquisa

Nesta seção você pode visualizar e baixar nossas publicações ou também publicações relevantes sobre o tópico de dióxido de cloro e coronavírus. Se você tiver informações relevantes sobre o assunto, não hesite em nos contatar para publicá-las aqui também.


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Eduardo Insignares-Carrione *, Blanca Bolano Gómeze Andreas Ludwig KalckerLVWWG Diretor de Pesquisa Global, Liechtensteiner Verein für Wissenschaft und Gesundheit, Liechtenstein, Suíça 2Diretor do Departamento de Pesquisa, Fundação Genesis, Colômbia

Swiss SVNB Biophysics Researcher, Managing Director, Liechtensteiner Verein für die Wissenschaft und Gesundheit, Suíça

 

Documento original: 

 

Sumário

 

Introdução: O objetivo desta revisão é levantar a hipótese do mecanismo de ação do dióxido de cloro na COVID-19, estudando seu mecanismo de ação na estrutura da SARS-CoV-2.

Métodos: Avaliações de pesquisas sobre o mecanismo de ação do dióxido de cloro em vírus, particularmente SARS-CoV-2 e vírus influenza no nível de aminoácidos no pico viral foram conduzidas e esses dados foram transferidos para os mesmos aminoácidos estruturais do SARS-CoV-2 . Usamos reconstruções de computador 3D, uso de dados por meio de estudos crioeletrônicos e trabalhos anteriores baseados no software de realidade aumentada ChimeraX (UCSF). 

Resultados: A projeção e simulação da oxidação do dióxido de cloro em aminoácidos estruturais do SARS-CoV-2 permite inferir os locais em que o dióxido de cloro exerce ação desnaturalizante na estrutura viral e na ACE2 humana, assim como é possível entender a extrema velocidade com que atua, o que poderia explicar os primeiros achados de estudos observacionais clínicos do uso de dióxido de cloro no COVID-19 realizados pelos autores na Bolívia sob estrito cumprimento do comitê de ética. 

Conclusão: A oxidação pelo dióxido de cloro de aminoácidos críticos no pico do coronavírus SARS-CoV-2 e na estrutura da ACE2 permite compreender as ações potencialmente terapêuticas do dióxido de cloro dissolvido em água por via oral no COVID-19. Esperamos publicar ensaios de aplicação clínica deste promissor virucida sistêmico em breve. 

Palavras-chave: SARS-CoV-2 • COVID-19 • Aminoácidos • Dióxido de cloro 

 

Introdução 

COVID-19 é uma doença infecciosa causada pelo vírus SARS-CoV-2. Foi detectado pela primeira vez na cidade chinesa de Wuhan (província de Hubei) em dezembro de 2019. Em três meses se espalhou para praticamente todos os países do mundo, razão pela qual a Organização Mundial de Saúde declarou que é uma pandemia. (OMS, 11 de março de 2020). 

Não existe tratamento específico; as principais medidas terapêuticas são o alívio dos sintomas e a manutenção das funções vitais. A pesquisa para encontrar um tratamento eficaz começou desde que a escala de pandemia da doença foi verificada. O problema central é que, onze meses após seu início oficial, ainda não se sabe um tratamento eficaz para a doença. Na ausência de um tratamento eficaz, estudamos novas possibilidades terapêuticas com o intuito de encontrar um tratamento eficaz e seguro para COVID-19. 

De acordo com o exposto, esta pesquisa aborda resultados atuais e pesquisas anteriores agregando a possível ação terapêutica como um virucida de dióxido de cloro em solução aquosa e sem a presença de clorito de sódio utilizando os conceitos de medicina translacional baseados no conhecimento sobre a estrutura do vírus e o mecanismo de ação do dióxido de cloro em vírus, para propor um possível tratamento de escolha para COVID-19 [1,2]. 

* Endereço de correspondência: Este endereço de e-mail está protegido contra spambots. Você deve habilitar o JavaScript para visualizá-lo.Este endereço de e-mail está protegido contra spambots. Você deve habilitar o JavaScript para visualizá-lo./ Este endereço de e-mail está protegido contra spambots. Você deve habilitar o JavaScript para visualizá-lo. 

Copyright: © 2020 Insignares-Carrione E, et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

 

Recebido 10 novembro 2020; Aceito 22 novembro 2020; Publicados 30

Novembro 2020

Dióxido de cloro 

A ação do dióxido de cloro é dada por sua seletividade para o pH e pela área ou tamanho onde gera sua ação. Isso significa que essa molécula se dissocia e libera oxigênio ao entrar em contato com outro ácido [3]. Ao reagir, seu átomo de cloro se liga ao sódio do meio e se transforma em cloreto de sódio (sal comum) liberando oxigênio, que oxida os patógenos de pH ácido presentes, convertendo-os em óxidos alcalinos. Portanto, quando o dióxido de cloro se dissocia, ele libera oxigênio no sangue, como os eritrócitos (glóbulos vermelhos) pelo mesmo princípio (conhecido como efeito Bohr), que é ser seletivo para a acidez.

 

Como normalmente acontece no sangue, o dióxido de cloro libera oxigênio quando encontra solo ácido, seja o ácido láctico ou a acidez do patógeno. Seu possível efeito terapêutico é postulado devido, entre outros efeitos, ao fato de criar um ambiente alcalino, ao eliminar pequenos patógenos ácidos, por oxidação, com uma sobrecarga eletromagnética impossível de dissipar pelos organismos unicelulares. O tempo de morte em um vírus deve ser análogo ao tempo de latência causado pela reação química, devido aos tempos necessários para cobrir todo o volume. Podemos esperar que, em um vírus com diâmetro de 120 nanômetros, o tempo de destruição seja muito menor devido ao seu fator geométrico.

 

De acordo com estudos de Zoltán Noszticzius, o dióxido de cloro é um agente antimicrobiano com seleção de tamanho que pode matar rapidamente organismos do tamanho de um micrômetro, mas não pode causar danos reais a organismos muito maiores, como animais ou humanos, pois não pode penetrar profundamente em seus tecidos.

 

Sabe-se que o tecido multicelular possui a maior capacidade de dissipar cargas elétricas e, portanto, não é afetado da mesma forma pelas tensões do processo de oxidação-redução (ORP) como é o caso dos organismos unicelulares e, portanto, bioquimicamente falando, um maior proteção celular devido ao tamanho.

 

O dióxido de cloro, que é o desinfetante não citotóxico mais eficaz conhecido depois do ozônio, e usado como uma solução aquosa, tem imensas possibilidades

de ser usado terapeuticamente, pois também é capaz de penetrar e eliminar biofilme, o que o ozônio não faz [3]. A grande vantagem do possível uso terapêutico do dióxido de cloro em infecções é a impossibilidade de resistência bacteriana ou viral ao ClO2uma vez que tem um mecanismo de oxidação diferente do cloro (Cl2) que atua por cloração [3].

 

Embora o ozônio seja mais forte em termos anti-sépticos, seu alto potencial oxidativo de 2.07 e sua meia-vida curta de apenas 15 minutos a 25 ° C com um valor de pH de 7.0 o torna menos eficaz do que o ClO2para aplicações terapêuticas in vivo. O dióxido de cloro tem pH (-) e é um oxidante seletivo para tamanho e, ao contrário de outras substâncias, não reage com a maioria dos componentes dos tecidos vivos (3). O dióxido de cloro reage rapidamente com fenóis e tióis essenciais para a vida bacteriana.

 

Nos fenóis, o mecanismo consiste no ataque ao anel benzênico, eliminando odor, sabor e outros compostos intermediários [4]. O dióxido de cloro mata os vírus com eficácia e é até 10 vezes mais eficaz do que o hipoclorito de sódio (alvejante ou alvejante). Também se mostrou muito eficaz contra pequenos parasitas, protozoários [5]. Um tópico que tem sido muito revisado ultimamente é a reatividade do dióxido de cloro com os aminoácidos. Em testes de reatividade do dióxido de cloro com 21 aminoácidos, apenas cisteína [4], triptofano [5], tirosina [6], prolina e hidroxiprolina reagiram a um pH em torno de 6.

 

Cisteína e metionina (4) são dois aminoácidos aromáticos que contêm enxofre, triptofano e tirosina e os dois íons inorgânicos Fe2+e Mn2+[3]. A cisteína, por pertencer ao grupo dos tióis, é um aminoácido até 50 vezes mais reativo com todos os sistemas microbianos do que os outros quatro aminoácidos e, portanto, é impossível criar resistência ao dióxido de cloro.

 

A hipótese que propomos aqui é que a causa do efeito antiviral do dióxido de cloro pode ser explicada por suas ações em pelo menos cinco aminoácidos listados acima ou em resíduos de peptídeos.

 

Dióxido de cloro (ClO2) tem sido utilizada desde 1944 no tratamento de água potável devido ao seu poder biocida, bem como na maioria das águas engarrafadas próprias para consumo humano devido à sua quase zero ausência de toxicidade em solução aquosa, sendo utilizada sistematicamente na desinfecção e conservação de bolsas de transfusão de sangue [3,4]. Por ser um oxidante seletivo, seu modo de ação é muito semelhante ao da fagocitose, onde um leve processo de oxidação é utilizado para eliminar todos os tipos de patógenos [3,4].

 

Dióxido de cloro (ClO2) é um gás amarelado que até o momento não faz parte da farmacopéia convencional como medicamento, apesar de ser comprovado em vírus desnaturantes, com múltiplas patentes para uso com eficácia em diferentes tratamentos como desinfecção ou esterilização de componentes do sangue (células do sangue, proteínas do sangue, etc. .) 4, o tratamento parenteral (via intravenosa) de infecções por HIV, ou para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica (ALS), Alzheimer e outras patentes para usos como patentes para: tratamento de câncer de indução de apoptose (CN 103720709 A ) tratamento de tumor (US 10, 105, 389 B1) Tratamento antiviral de sinusite (US 2o16 / 0074432 A1), Sistema de estimulação imunológica (US 5,830,511), iniciação e diferenciação de células-tronco (WO2014082514A1), Método de tratamento vaginal (US 6280716B1), Tratamento de pele contra vírus e bactérias (US 4,737,307), Método de tratamento de amebíase humana (US 4,296,102), Tratamento contra infecções por candidíase (US 2015/0320794 A1), Tratamento de feridas t (US 87.3106), Tratamento da cavidade oral (US 100015251), (US4689215), Contra inflamações (US53841134), Tratamentos para fungos nas unhas (US 20100159031) e Contra inflamações (US53841134), Tratamentos contra fungos nas unhas (US 20100159031) e Contra inflamações ( US53841134), Tratamentos contra fungos nas unhas (US 20100159031) e patente Suíça pendente / 11136-CH. (Kalcker, A.) [4].

 

Com base no acima exposto, três premissas podem ser estabelecidas:

 

  1. O dióxido de cloro pode combater os vírus por meio do processo de oxidação seletiva, desnaturando as proteínas do capsídeo e a subsequente oxidação do material genético do vírus, tornando-o desativado. Como não há adaptação possível ao processo de oxidação, impede o desenvolvimento de resistência pelo vírus, formando o dióxido de cloro (ClO2) um tratamento promissor para qualquer subespécie viral.

     

  2. Há evidências científicas de que o dióxido de cloro é eficaz contra

    o coronavírus SARS-CoV-2 [4] e SARS-CoV-2, como o trabalho realizado na Universidade de Queretaro no México e publicado em novembro de 2020 COVID-19, denominado "Na Vivo avaliação do efeito antiviral de ClO2(dióxido de cloro) em embriões de galinha inoculados com coronavírus aviário

     

    (IBV), em que ClO2o tratamento teve um impacto marcante na infecção por IBV. Ou seja, os títulos virais foram 2.4 vezes mais baixos e a mortalidade foi reduzida à metade em embriões infectados que foram tratados com ClO2. A infecção causou anormalidades de desenvolvimento independentemente do tratamento. Lesões típicas de infecções por IBV foram observadas em todos os embriões inoculados, mas a gravidade tendeu a ser significativamente menor em ClO2-embriões tratados. Nenhuma evidência macro ou microscópica de toxicidade causada por ClO2foi encontrado nas doses utilizadas.

     

  3. Toxicidade: Os maiores problemas que surgem com drogas ou substâncias que podem ser consideradas como tais em geral são devido à sua toxicidade e efeitos colaterais. Há toxicidade com o dióxido de cloro em caso de inalação respiratória, mas não há relatos de toxicidade na dose recomendada de 30 mg ou 30 ppm em solução aquosa por via oral e nenhuma morte clinicamente comprovada mesmo em altas doses por ingestão oral. A dose letal (LD50, razão de toxicidade aguda) é estimada em 292 mg por quilo por 14 dias, sendo que seu equivalente em um adulto de 50 kg seria 15,000 mg administrados em duas semanas. As doses orais subtóxicas que podem ser utilizadas são de aproximadamente 50 ppm dissolvidos em 100 ml de água 10 vezes ao dia, o que equivale a 500 mg. Além disso, o dióxido de cloro, por dissociação, se decompõe em um íon cloro que se associa imediatamente ao íon sódio, formando o sal comum NaCl e o oxigênio O2 no corpo humano. Em resumo, o dióxido de cloro nas doses recomendadas no COVID-19 de 30 mg ou 30 ppm por dia não é tóxico [5-8].

 

Efeitos virucidas do dióxido de cloro

 

O dióxido de cloro é um agente antimicrobiano eficaz que mata bactérias, vírus e alguns parasitas [9]. Seu perfil germicida de amplo espectro é derivado da ação desse composto como oxidante não citotóxico.

 

Os vírus geralmente consistem em uma camada externa ou um revestimento de proteína que encapsula um ácido nucleico, que pode ser DNA ou RNA. Quando o dióxido de cloro entra em contato com um vírus, um único átomo de oxigênio nascente altamente reativo é liberado no vírus alvo. Esse oxigênio se liga a aminoácidos específicos na capa protéica do vírus, desnaturando as proteínas e tornando o vírus inativo. Além disso, os átomos nascentes de oxigênio se ligam à guanina, uma das quatro bases de ácido nucléico encontradas no RNA e no DNA, formando a 8-oxoguanina. Esta oxidação de resíduos de guanina impede a replicação do ácido nucleico viral [10].

 

Na literatura científica publicada, há relatos de que o dióxido de cloro inativa uma ampla variedade de vírus, incluindo influenza A, adenovírus humano, rotavírus humano, ecovírus, bacteriófago f2 e poliovírus [11-16].

 

Os vírus da influenza A são vírus de RNA esféricos, de sentido negativo e de fita simples, que possuem uma membrana lipídica que contém picos compostos por glicoproteínas conhecidas como HA (hemaglutinina) e NA (neuraminidase). Dentro do vírus, existem oito fitas simples de RNA [17]. Um estudo pré-clínico descobriu que o gás dióxido de cloro é eficaz na prevenção da infecção pelo vírus influenza A induzida por aerossol. Este estudo usou baixas concentrações de gás dióxido de cloro (ou seja,

0.03 ppm) em uma gaiola de camundongo. Este nível está abaixo do nível de exposição de longo prazo da OSHA (8 horas) para o gás dióxido de cloro no ar ambiente em um local de trabalho humano, que é 0.1 ppm [18]. O gás dióxido de cloro reduziu efetivamente o número de vírus infecciosos nos pulmões dos camundongos e reduziu significativamente a mortalidade. A mortalidade foi de 70% (7/10) no dia 16 no grupo não tratado com dióxido de cloro e 0% (0/10) no grupo tratado com dióxido de cloro. Os autores confirmaram esses resultados repetindo seu experimento. Os resultados do estudo de repetição foram 50% (5/10) de mortalidade no grupo não tratado e 0% (0/10) no grupo tratado.

 

Os autores concluíram que baixos níveis de gás dióxido de cloro (ou seja, 0.03 ppm), que estão abaixo do nível de exposição permissível em locais de trabalho humanos, "poderiam ser usados ​​na presença de humanos para prevenir a infecção pelo vírus influenza A e possivelmente outros vírus associados com infecções do trato respiratório (p. 65). Eles sugeriram que "o gás dióxido de cloro pode ser usado em locais

como escritórios, teatros, hotéis, escolas e prédios de aeroportos sem evacuar pessoas, sem interromper suas atividades normais. "Os autores sugeriram que seu método" abre um novo caminho para a prevenção da pandemia de influenza "(p.

65) após a realização de um estudo em uma escola com resultados favoráveis ​​nesse sentido.

 

A infectividade do vírus foi reduzida in vitro pela aplicação de dióxido de cloro, e concentrações mais altas produzem reduções ainda maiores. Esta inibição da infectividade foi correlacionada com alterações nas proteínas virais. Essas alterações resultaram da incorporação de átomos de oxigênio nos resíduos de triptofano e tirosina localizados nas proteínas HA e NA [11]. Essas proteínas são desnaturadas pela adição de átomos de oxigênio, o que elimina a capacidade do vírus de infectar outras células [19]. Um estudo posterior descobriu que a inativação do vírus influenza A é causada pela transferência de 2 átomos de oxigênio do cloro para o dióxido para um resíduo específico de triptofano (W153) na proteína da ponta da hemaglutinina (HA) [20].

 

Os adenovírus são vírus sem envelope com um capsídeo icosaédrico contendo um genoma de DNA de fita dupla. Sete grupos de adenovírus humanos foram classificados [21]. Um estudo recente descobriu que o dióxido de cloro pode ajudar a reduzir os níveis de adenovírus na água potável [12]. Este estudo examinou os efeitos do dióxido de cloro e da luz ultravioleta nos níveis de adenovírus na água potável na Holanda. Os autores descobriram que a aplicação de dióxido de cloro em baixas concentrações (0.05 - 0.1 ppm) reduziu os adenovírus na água potável, enquanto a desinfecção com UV foi insuficiente sem a desinfecção com dióxido de cloro.

 

Os rotavírus são vírus de RNA de fita dupla que consistem em 11 moléculas únicas de RNA de fita dupla rodeadas por um capsídeo de proteína icosaédrica de três camadas [22]. Esses vírus, que são a principal causa de doenças diarreicas graves em bebês e crianças pequenas em todo o mundo, são inativados pelo dióxido de cloro. Na verdade, em concentrações de dióxido de cloreto variando de 0.05 a 0.2 ppm, eles são inativados em 20 segundos in vitro [23,24].

 

O bacteriófago f2 é um vírus de RNA de fita simples de sentido positivo que infecta Escherichia coli bactéria. A in vitro estudo descobriu que 0.6 mg / litro de dióxido de cloro rapidamente (ou seja, dentro de 30 segundos) inativou o bacteriófago f2 e interferiu na sua capacidade de se ligar ao seu hospedeiro, E. coli [quinze]. Tanto a inativação do vírus quanto a inibição de sua capacidade de se ligar ao hospedeiro aumentaram com o aumento do pH e com o aumento das concentrações de dióxido de cloro. Além disso, os autores descobriram que o dióxido de cloro desnatura as proteínas do capsídeo do vírus ao reagir com resíduos de tirosina, triptofano e cisteína. Esses aminoácidos foram quase completamente degradados em 15 minutos após a exposição ao dióxido de cloro.

 

O poliovírus é um vírus de RNA de fita positiva de sentido positivo [25]. Ridenour e Ingerson descobriram que o dióxido de cloro pode inativar o vírus da poliomielite in vitro.

Posteriormente, Álvarez e O'Brien expandiram este trabalho mostrando que o tratamento com 1 ppm de dióxido de cloro in vitro resulta na separação do RNA do capsídeo e também produz alterações no RNA [16,26].

 

Além dos estudos mencionados acima, a Agência de Proteção Ambiental dos EUA (EPA), que em 10 de abril de 2020 listou o dióxido de cloro como um desinfetante registrado na EPA para matar o vírus SARS-CoV-2, fornece suporte adicional para os efeitos virucidas de cloro [27]. O site da EPA indica que este produto é para uso superficial e não para uso humano.

 

Ainda não foram realizados estudos em humanos sobre os efeitos do dióxido de cloro no vírus SARS-CoV-2. Atualmente, dois dos autores (Insignares e Bolano) estão conduzindo o primeiro ensaio clínico multicêntrico do mundo sobre a eficácia do dióxido de cloro oral em humanos em COVID-19 (ClinicalTrials. Identificador Gov: NCT04343742). A in vitro estudo descobriu que o dióxido de cloro inativa o vírus SARS-CoV-2 geneticamente relacionado [28]. Uma concentração de

Verificou-se que 2.19 mg / litro de dióxido de cloro causa inativação completa do SARS-Co-V em águas residuais. Uma filial do nosso grupo está em processo de conduzir um in vitro investigação da ação do dióxido de cloro no SARS-CoV-2 na Índia e estamos publicando um relatório sobre a simulação do mecanismo de ação do dióxido de cloro no SARS-Co-V-2 usando o método in silico, realizado no Japão.

 

No Equador (Aememi) para o dióxido de cloro, uma terapia eficaz para o tratamento da COVID-19; 51) Um ensaio preliminar foi realizado com a administração de dióxido de cloro oral em 104 pacientes COVID-19 que apresentavam perfis variáveis ​​em termos de idade, sexo e gravidade da doença, a minoria diagnosticada por testes e a maioria por triagem de acordo com sintomas da doença. Portanto, os dados foram gerenciados usando uma escala de pontuação sintomática, com 10 sendo a percepção máxima e 0 sendo o mínimo do sintoma: febre, calafrios, dor muscular, tosse seca, dor de cabeça, dor nas costas, dificuldade para respirar, vômito, diarreia, ferida garganta, perda de olfato, perda de paladar, falta de apetite.

 

O dióxido de cloro na concentração de 3000 ppm foi preconizado na dose de dez cc diluído em um litro de água, ao longo do dia, dividido em 10 doses diárias, tomadas a cada hora e meia durante 20 dias. Os resultados foram distribuídos de acordo com os sintomas após o primeiro, segundo, terceiro e quarto dias de tratamento. Eles foram segmentados entre homens e mulheres, e resultados comuns também foram apresentados. As tabelas a seguir apresentam os sintomas, sendo que no primeiro e no último gráfico o comportamento em relação à escala sintomatológica entre o primeiro e o quarto dia de ingestão oral de dióxido de cloro (Figuras 3 e 4).

 

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Figura 1. Painel do As diferenças estruturais entre os RBMs de SARS-CoV-2 e SARS-CoV.

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Figura 2. Painel do Estrutura tridimensional do SARS-CoV-2 Mpro em duas visualizações diferentes.

 

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Figura 3. Painel do Resultados do dióxido de cloro no dia 1 de sua administração.

 

Deste estudo preliminar podem-se tirar as seguintes conclusões: O dióxido de cloro é definitivamente inofensivo - não é tóxico - nas doses recomendadas e ingeridas e todos os sintomas iniciais começaram a diminuir a partir do primeiro dia de tratamento, sendo a diminuição totalmente evidente no quarto dia. Especificamente, os sintomas mais indicativos de uma infecção contínua, como febre, calafrios, dor de cabeça, dor de garganta, perda de apetite e perda dos sentidos do paladar e do olfato, diminuíram drasticamente. Outros sintomas, como dores musculares e tosse, permaneceram um tanto comuns, pois tendem a permanecer residuais por mais tempo após o término da doença.

Abril de 2020, encontrando os seguintes resultados: 1. PubMed (Medline): 4 referências, 2.

LILACS: 18 referências, 3. Biblioteca Cochrane: 56 referências, 4. Ciência: 1,168

referências, 5. Scielo: 61 referências, 6. MedScape: 19 referências para um total de 1,326 publicações científicas cujos conteúdos versavam sobre o uso do dióxido de cloro em diferentes aplicações e sobre o mecanismo de ação do dióxido de cloro no SARS-CoV-2 viruse. Por fim, revisamos os registros em www. Clinicaltrials.gov e os do Registro Internacional de Ensaios Clínicos da OMS

Plataforma (ICTRP) para identificar ensaios clínicos em andamento ou não publicados.

Materiais e Métodos

 

Para a busca das informações de referência utilizadas neste artigo, os buscadores da web foram revisados ​​utilizando o critério MesH, de acordo com a estratégia de busca indicada nas linhas seguintes nos períodos entre janeiro e

 

Procurar estratégia

 

"Dióxido de cloro" OU "Protocolo de dióxido de cloro" OU Dióxido de cloro E vírus; Dióxido de cloro E SARS-COV-2; OU "COVID-19 tratamento com drogas" OU "glicoproteína de pico, vírus COVID-19" OU "síndrome respiratória aguda grave

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Figura 4: Resultados do dióxido de cloro no dia 4 de sua administração.

 

coronavírus 2 "OU" COVID-19 "OU" 2019-nCoV "OU" SARS-CoV-2 "O" 2019

novo coronavírus "OU" doença de coronavírus 2019 "OU (pneumonia).

 

Dos resultados da pesquisa, selecionamos aqueles que faziam referência à ação virucida do dióxido de cloro sobre vários microrganismos, em particular sobre os vírus e, entre estes, o SARS-CoV-2 ou o SARS-CoV.

 

Também revisamos os estudos realizados sobre a ação do dióxido de cloro sobre os aminoácidos, principalmente aqueles que fazem parte dos capsídeos virais. Dos achados destacamos que em 1986, Noss et al. demonstraram que a inativação do vírus bacteriano (bacteriófago) f2 por ClO2foi devido às suas reações com vírus

proteínas do capsídeo. Além disso, eles descobriram que três aminoácidos do vírus

proteína, ou seja, cisteína, tirosina e triptofano, pode reagir com ClO2rapidamente [15]. Em 1987, Tan e outros testaram a reatividade do ClO2em 21 aminoácidos livres [29]. The ClO2reagiu com apenas seis aminoácidos dissolvidos em tampão de fosfato de sódio 0.1 M a pH 6.0. A reação com cisteína, triptofano e tirosina foi muito rápida para ser seguida por sua técnica.

 

A reatividade dos três aminoácidos de reação rápida (cisteína, tirosina e triptofano foi estudada em laboratório entre 2005 e 2008, descobrindo que a cisteína tinha a maior reatividade entre esses três aminoácidos [30,31].

 

Em 2007, Ogata descobriu que a atividade antimicrobiana do ClO2baseia-se na desnaturação de certas proteínas, que se deve principalmente à modificação oxidativa dos resíduos de triptofano e tirosina das duas proteínas modelo (albumina sérica bovina e glicose-6-fosfato desidrogenase) utilizadas em seus experimentos [32]. Em 2012, foi novamente Ogata quem demonstrou que a inativação do vírus influenza pelo ClO2foi causada pela oxidação de um resíduo de triptofano (W153) em hemaglutinina (uma proteína do pico do vírus), suprimindo assim sua capacidade de se ligar a receptores [20].

 

Nesse contexto, é interessante notar que a proteína spike do novo coronavírus SARS-CoV-2 contém 54 resíduos de tirosina, 12 de triptofano e 40 de cisteína [33].

 

Se assumirmos que em uma solução aquosa todos esses resíduos de aminoácidos são

capaz de reagir com ClO2assim como com aminoácidos livres, a inativação do vírus pode ser extremamente rápida mesmo em uma solução de 0.1 mg / L de ClO2.

 

Por outro lado, selecionamos os artigos que descrevem a ação do SARS-CoV-2 nas células, em sua interação com a ACE2 e, em particular, investigamos vídeos de realidade aumentada ou vídeos de simulação baseados em Silico, para representação tridimensional. De sites de ação como vídeos nos quais a proteína espicular e o receptor ACE2, entre outros, são manipulados com o software de realidade aumentada ChimeraX (UCSF) [34-41].

 

Da mesma forma, revisamos a estrutura do pico do vírus e com base na pesquisa de Daniel Wrapp e Jason S. McLellan da Universidade do Texas.

 

A imagem tridimensional da glicoproteína S espicular do betacoronavírus SARS-CoV-2 foi vista com criomicroscopia eletrônica em tempo recorde. Graças a esta imagem com resolução de 3.5 Å, confirma-se que esta proteína S está acoplada à proteína hACE2 de células humanas com afinidade superior à do SARS-CoV-2coronavírus. A proteína S é o alvo dos anticorpos que nos imunizam. Sua estrutura 3D torna possível entender por que os anticorpos monoclonais publicados contra SARS-CoV-2 não são eficazes contra SARS-CoV-2. Sem dúvida, ajudará a acelerar o desenvolvimento de vacinas e terapias contra a infecção por COVID-19 [42].

 

Nesses vídeos de simulação e realidade virtual, observa-se que a proteína S é um trímero composto por três peptídeos, cada um com duas subunidades S1 e S2. A subunidade S1 atua como uma dobradiça com duas conformações chamadas "para baixo" (RBD para baixo) e "para cima" (RBD para cima). A imagem da criomicroscopia eletrônica mostra que apenas um dos peptídeos está no estado "para cima", enquanto os outros dois estão no estado "para baixo". A ligação ao receptor celular ocorre na configuração "upstream". Após a ligação, os três péptidos da proteína S são clivados no local S1 / S2; uma segunda divisão ocorre então no ponto S2 ', desdobrando o peptídeo chave de fusão (FP) na junção entre as membranas.

 

A proteína espicular (S) é uma proteína trimérica transmembrana do tipo I com entre 1,160 e 1,400 aminoácidos, dependendo do tipo de coronavírus.

Esta proteína forma a coroa do coronavírus; É composto por três peptídeos repetidos e é altamente glicosilado, o que facilita sua ligação a proteínas e açúcares. Cada peptídeo é composto por dois domínios chamados S1 e S2. Em beta coronavírus como o SARS-CoV-2, a clivagem das subunidades S1 e S2 ocorre durante a fusão entre as membranas.

 

O domínio S1 tem dois subdomínios, um N-terminal (NTD), que termina com um aminoácido que tem um grupo amino livre (-NH2) e outro C-terminal (CTD), que termina com um grupo carboxila (-COOH ); ambos se ligam ao receptor ACE2 da célula hospedeira, então eles são domínios de ligação ao receptor (RBD). O domínio S2 é do tipo C-terminal e é altamente conservado entre todos os coronavírus, que diferem muito mais na subunidade S1. O domínio S2 contém duas regiões, HR1 e HR2, nas quais se repetem grupos de sete aminoácidos (chamados heptides), na forma abcdefg, que contêm resíduos hidrofóbicos a e d que participam da fusão entre as membranas. Os domínios HR1 e HR2 são alvos terapêuticos, pois são conhecidos fármacos que inibem sua ação, impedindo ou dificultando a fusão.

 

A infecção das células epiteliais do trato respiratório é orquestrada pela proteína S do vírus. Nas etapas gerais do processo de fusão primeiro, o domínio S1 reconhece e se liga ao receptor da célula hospedeira. Em segundo lugar, há uma primeira divisão nos domínios S1 e S2 e uma segunda divisão no ponto S2 '; o último permite que o peptídeo de fusão (FP) que conecta as membranas do hospedeiro e do vírus seja ativado (este estágio é denominado estágio intermediário de fusão ou estágio intermediário de fusão). E em terceiro lugar, a região entre HR1 e HR2 se remodelam (dobras) dando origem a um heptâmero (6-HB) que une as duas membranas permitindo a entrada do vírus.

 

A proteína S dos coronavírus é fundamental para o desenvolvimento de vacinas (antígenos que induzem uma resposta imune à presença do domínio S1) e para o desenvolvimento de antivirais (inibidores de alguns dos estágios de fusão entre membranas, normalmente atacando regiões específicas do domínio S2). Conhecer a estrutura tridimensional da proteína S é essencial para combater a epidemia de COVID-19.

 

A sequência da proteína S do SARS-CoV-2 coincide 98% com a proteína S do coronavírus Bat-RaTG13, com a grande diferença de possuir quatro aminoácidos RRAR (arginina-arginina-alanina-arginina) em vez de apenas um arginina (R). Além disso, eles diferem em 29 resíduos, 17 dos quais estão na região RBD. A comparação feita entre os 61 genomas completos do SARS-CoV-2 disponíveis no GISAID (Global Initiative to Share All Influenza Data) mostra que existem apenas 9 aminoácidos diferentes entre todos eles; e todas essas variantes são encontradas em locais muito bem preservados, o que não parece afetar a letalidade do coronavírus.

 

Primeiramente, foi possível caracterizar a estrutura 3D da glicoproteína S espicular do coronavírus SARS-CoV-2 e seu domínio de ligação ao receptor RBD. Em seguida, o do receptor da célula hospedeira, a enzima conversora de angiotensina humana hACE2. O próximo passo dos pesquisadores foi determinar a estrutura do complexo SARS-CoV-2 RBD / hACE2, que foram obtidos por cristalografia de raios-X, atingindo resoluções de 2.45 Å e 2.68 Å. Entre as descobertas, foi determinado que mudanças estruturais muito sutis explicam a maior infectividade e patogênese do SARS-CoV-2 (COVID-19) em comparação com o SARS-CoV-2 (SARS).

 

Esses achados são de grande relevância para o desenvolvimento de medicamentos de combate ao COVID-19. Em sílico reconstruções foram realizadas (usando modelos teóricos usando computadores), mas a observação da estrutura cristalográfica real por difração de raios-X é essencial. Conforme observado no início, os autores estão em processo de publicação do in silico estudo que conduziram sobre o mecanismo de ação do dióxido de cloro no pico SARS-CoV-2 e na hemoglobina.

 

O primeiro problema que surge no processo de pesquisa é como formar o complexo SARS-CoV-2 RBD / hACE2 com estabilidade suficiente para sua observação; A experiência anterior na formação do complexo SARS-CoV-2RBD / hACE2 (evidenciado em 2005) foi fundamental, em que uma ponte de sal entre Arg426 de RBD e Glu329 de hACE2 é usada para reforçar a ligação do complexo. Uma observação muito importante é que a cisteína nas posições Cys336-Cys361, Cys379-Cys432 e Cys391-Cys525 estabilizam as cinco folhas beta (β1, β2,

β3, β4 e β7), e Cys480-Cys488 é a chave na junção entre a crista SARS-CoV-2 RBM e a hélice N-terminal de hACE2 [43-45].

 

Quando a simulação da ação do dióxido sobre esses aminoácidos (Cys) é colocada, é fácil entender o fabuloso efeito virucida direto do dióxido sobre os vírus e em particular sobre o SARS-CoV-2. A imagem que se revela é a de um efeito devastador do dióxido de cloro sobre o vírus, degradando-o e desnaturando-o. A comparação entre os complexos SARS-CoV-2RBD / hACE2 e SARS-CoV-2 RBD / hACE2 fornece informações sobre por que o COVID-19 é mais infeccioso do que o SARS-CoV.

 

SARS-CoV-2 RBM forma uma interface de junção maior e mais altamente contatada com hACE2 do que SARS-CoV-2RBM; a ponte de sal entre SARS-CoV-2RBD e hACE2 é mais fraca do que entre SARS-CoV-2 RBD e hACE2. A estrutura cristalina do complexo também contém glucanos acoplados aos quatro locais hACE2 e ao local RBD. O glucano acoplado a Asn90 de hACE2 forma uma ligação de hidrogênio com Arg408 no núcleo de RBD; esta interação é conservada entre o SARS-CoV-2 e o SARS-CoV.

 

As diferenças estruturais entre os RBMs de SARS-CoV-2 e SARSCoV são sutis, mas afetam as conformações das alças nas cristas de ligação ao receptor. Em ambos os RBMs, uma das ligações de crista contém uma ligação dissulfeto que é crítica para a ligação. SARS-CoV-2 e morcego-CoV Rs3367 contêm um motivo com três resíduos Pro-Pro-Ala na dita alça; mas em SARS-CoV-2 e morcego-CoV, o RaTG13 mostra um motivo de quatro resíduos Gly-Val / Gln-Glu / Thr-Gly; Portanto, a conformação do loop muda porque as glicinas são mais flexíveis. Esta alteração favorece a ligação RBD / hACE2. Além disso, a crista tem uma conformação mais compacta graças às ligações de hidrogênio Asn487 e Ala475 em SARS-CoV-2 RBM, trazendo o loop contendo Ala475 para mais perto de hACE2.

 

O contato da crista de SARS-CoV-2 RBM com a hélice N-terminal de hACE2 é maior do que para SARS-CoV-2RBM. Por exemplo, o resíduo N-terminal Ser19 de hACE2 forma uma nova ligação de hidrogênio com a estrutura Ala475 de SARS-CoV-2 RBM, e Gln24 da hélice N-terminal de hACE2 também forma um novo contato com SARS-CoV. -2 RBM. Quando comparado com Leu472 de SARS-CoV-2RBM, Phe486 de SARS-CoV-2 RBM aponta em uma direção diferente e forma uma região hidrofóbica envolvendo Met82, Leu79 e Tyr83 de hACE2 (Figura 1).

 

A comparação com SARS-CoV-2RBM mostra que essas pequenas mudanças estruturais do SARS-CoV-2 RBM são mais favoráveis ​​para a ligação de hACE2. São diferenças sutis, mas muito relevantes do ponto de vista funcional. Dois locais de ligação críticos (pontos de acesso de ligação de vírus) foram revelados, o ponto crítico-31 ponto crítico na ponte de sal Lys31 e Glu35, e o ponto de acesso 353 em outra ponte de sal entre Lys353 e Asp38. Essas duas pontes de sal são fracas, devido à grande distância na interação, mas por estarem encerradas em um ambiente hidrofóbico, o que reduz a constante dielétrica efetiva, sua energia de ligação é maior (Figura 2).

 

Para confirmar esses achados estruturais, estudos bioquímicos da afinidade de ligação de RBD / hACE2 foram realizados após a introdução de certas mutações em SARS-CoV-2 RBD. Essas mutações sugerem que o coronavírus do morcego RaTG13 pode infectar humanos (apoiando a origem zoonótica da epidemia). Além disso, os RBMs de SARS-CoV-2 e bat-COV RaTG13 contêm um motivo semelhante de quatro resíduos na crista de ligação de ACE2, sustentando que um evoluiu do outro. Além disso, para aumentar o reconhecimento de hACE2, o SARS-CoV-2 exibe duas alterações nos resíduos L486F e Y493Q de RaTG13, que parecem ter facilitado a transmissão de SARS-CoV-2 de morcego para humanos. Portanto, pode não haver um hospedeiro intermediário entre o morcego e o humano no COVID-19, ao contrário do que aconteceu com o SARS e o MERS. claro, por enquanto é impossível descartar a existência de um mediador, que bem poderia ser um pangolim ou outro animal selvagem vendido no mercado de Wuhan; No caso do pangolim, é necessário sequenciar mais genomas do coronavírus do pangolim para esclarecer a questão, mas até o momento uma similaridade genômica de mais de 99% foi evidenciada entre eles [46].

 

Resultados e discussão

 

O pico SAR-CoV-2 é fortemente glicosilado e a glicosilação é

Acredita-se que desempenhe um papel importante na detecção do vírus contra nosso próprio sistema imunológico. Uma seção de hélices alfa percorre todo o comprimento da proteína do pico. Na maior parte, as folhas beta estão concentradas nessa extremidade, que é onde a proteína do pico se funde com uma célula para infectá-la. O interessante é que as hélices são constituídas por aminoácidos sensíveis à ação do dióxido de cloro (ao nível da cisteína).

 

A proteína spike é, na verdade, composta de três cadeias entrelaçadas que possuem sequências de aminoácidos idênticas; cada uma dessas cadeias é chamada de protômero. No entanto, os protômeros não têm conformações tridimensionais idênticas.

 

Podemos ver a diferença na conformação dos protômeros examinando uma seção da proteína spike que é crítica para o ciclo de vida do vírus, o domínio de ligação ao receptor ou RBD. RBD é onde o vírus se liga a uma enzima na superfície das células hospedeiras, permitindo que se funda com a célula e transporte o material genético viral dentro dela. Dois desses RBDs estão em uma conformação inferior na estrutura. No entanto, um desses RBDs vira. Essa conformação "ascendente" é de energia mais alta, pronta para se ligar ao receptor celular e levar à fusão. Acredita-se que quando a proteína spike se liga, cada um desses RBDs é alterado para esta conformação menos estável.

 

Nossas próprias enzimas, aquelas que quebram as ligações peptídicas chamadas proteases, podem cortar a proteína do pico em locais específicos e ocorrem mudanças conformacionais na fusão da proteína do pico. O RBD está ligado ao ACE2, que é o receptor na superfície da célula ao qual o coronavírus se liga para causar a fusão. Essas estruturas também são fortemente glicosiladas. Se escondermos os açúcares para criar um modelo para entender a interação RBD-ACE2 e colocar o dióxido de cloro ali atuando nos aminoácidos, podemos nos concentrar em algumas das interações fracas que mantêm RBD e ACE2 juntos.

 

Por exemplo, temos uma extensa rede de ligações de hidrogênio na interface RBD-ACE2 que invade dois resíduos de tirosina (Tyr-489 e Tyr-83). Esta cadeia lateral de tirosina também está ligada ao hidrogênio carbonil da cadeia lateral da asparagina (Asn-487), que por sua vez se liga através de seu átomo de hidrogênio NH ao carbonil glutamina em ACE2 (gln-24). O dióxido de cloro, postulamos, oxida esses resíduos Tyr-489 e Tyr-83, entre outros, com os quais a interface RBD-ACE2 é desnaturada e o vírus não consegue mais se ligar ou já está oxidado. Além disso, o dióxido de cloro também oxida a prolina presente na ACE2, que completa a oxidação e deformação da ACE2.

 

Seguindo em frente, a hélice alfa da ACE2, temos a cadeia lateral do glutamato que é desprotonada a um pH de 7.4 e um resíduo de lisina que carrega uma carga positiva naquele pH.

 

Se o vírus se funde, o material genético viral é liberado na célula. No caso dos coronavírus, esse pedaço de RNA viaja até os ribossomos de nossa célula e o mantém refém para criar suas próprias proteínas virais. Uma coisa interessante é que esse RNA viral é capaz de alterar o quadro de três letras das bases do RNA que é lido pelo ribossomo; isto essencialmente duplica a sequência peptídica que pode ser feita a partir de uma réplica viral usando nossos ribossomos; as proteínas de que o vírus precisa para montar cópias adicionais de si mesmo, que eventualmente serão liberadas da célula e infectarão outras pessoas. Há uma proteína importante que é transferida neste processo, e é a principal protease que corta a cadeia de polipeptídeos virais nas proteínas funcionais necessárias para montar novos vírus. Este é outro objetivo terapêutico, se o indivíduo já está infectado com o vírus; um medicamento que se junta à protease pode ser administrado evitando o desenvolvimento de proteínas virais maduras, interrompendo assim a replicação viral.

 

Esta principal protease SAR-CoV-2 é um dímero composto por duas cadeias de proteínas idênticas e deve dimerizar para se tornar uma protease funcional. Existem muitas interações de aminoácidos na interface do dímero, mas os pesquisadores que publicaram esta estrutura cristalina sugerem que as interações iônicas entre a cadeia lateral deste resíduo de arginina e este glutamato conduzem a dimerização. Essa interação está presente em ambos os lados do dímero. Movendo-se em direção ao sítio ativo, os resíduos importantes são constituídos pela cadeia de cisteína (Cys-145) e histidina (His-41).

 

Esta enzima é uma protease de cisteína, então ela usa cisteína nucleofílica para atacar a ligação amida de um peptídeo. No mecanismo, o nitrogênio da histidina agarra o próton da cadeia lateral da cisteína, permitindo que ele ataque a ligação peptídica.

A ligação peptídica se quebra e, em seguida, uma molécula de água pode entrar, liberando cisteína para que a protease possa quebrar outra cadeia polipeptídica. As enzimas contendo resíduos catalíticos nucleofílicos são excelentes alvos para a inibição irreversível. Como eles contêm uma cadeia lateral de aminoácidos nucleofílicos - cisteína neste caso - podem ser projetados inibidores que se ligam à enzima por meio de uma ligação covalente permanente. O dióxido de cloro também atua aqui, oxidando a cisteína, de modo que esse mecanismo é bloqueado por ele. Ao contrário dos inibidores reversíveis que podem entrar e sair de um local ativo, esses inibidores irreversíveis - também chamados de inibidores suicidas - inativam permanentemente a proteína, impedindo-a de fazer seu trabalho e criando mais proteínas virais. Esses pesquisadores já haviam projetado inibidores para outras proteases de coronavírus. Eles foram capazes de se ligar a um desses inibidores ao sítio ativo da protease SARS-CoV-2. A serina está claramente envolvida em uma ligação covalente com o inibidor cetona. Agora, esta é uma reação reversível, então não é um inibidor suicida em si, com a presença da cisteína ligada covalentemente neste sítio ativo. Aqui, este carbonil do inibidor é uma ligação de hidrogênio com três grupos NH na proteína. A protease catalítica histidina também está envolvida nas ligações de hidrogênio. Este anel está envolvido em uma extensa rede de ligações de hidrogênio que envolve os átomos da estrutura principal e as cadeias laterais. Saber os contatos que um inibidor faz com uma enzima permite que químicos e biólogos considerem as interações e, potencialmente, projetem inibidores ainda melhores. Além da inibição enzimática, que seria uma estratégia eficaz para controlar o vírus, o aparecimento do dióxido de cloro como uma substância que não inibe, mas "dissolve" por oxidação as estruturas-chave do vírus, permite uma ação quase com uma molécula "cirúrgica" precisão, sendo, portanto, muito mais eficaz como mecanismo de controle de infecção viral [47].

 

Conclusão

 

Concluindo, conhecendo a disposição das áreas onde estão localizados os aminoácidos sensíveis à oxidação pelo dióxido de cloro, destacando que a proteína spike do coronavírus SARS-CoV-2 contém 54 tirosina, 12 triptofano, 40 resíduos de cisteína, além a prolina, que por sua vez está presente na estrutura da ACE2 em conexão com o RBD, permite projetar as ações do dióxido de cloro no pico viral. O melhor exemplo pedagógico é que o pico é a chave e o ACE2 a fechadura. A deformação da chave por oxidação do dióxido de cloro nos aminoácidos cisteína, tirosina, triptofano e prolina, das cadeias de hélice e da oxidação da fechadura (ACE2) impedem não só a união, mas também dissolvem a união existente entre os spike (RBD) e ACE, muito rapidamente.

 

Reconhecimento

 

Queremos expressar nossa gratidão por sua colaboração e contribuições ao médico Dr. Mitchell B. Liester, Escola de Medicina da Universidade do Colorado, Colorado Springs Branch, Monument, CO 80132.

 

Financiamento

 

Este trabalho foi apoiado com recursos próprios dos pesquisadores.

 

Conflito de interesses

 

Kalcker, Andreas declara um possível interesse financeiro por ser o inventor da patente suíça pendente / 11136-CH. Os outros dois autores não têm interesses econômicos concorrentes. Isso não altera a adesão dos autores a todas as políticas sobre a troca de dados e materiais.

 

 

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Como citar este artigo: Insignares- Carrione E, Bolano Gomez B e Kalcker Andreas. "Dióxido de cloro em COVID-19: Hipótese sobre o possível mecanismo de ação molecular em SARS-CoV-2." J Mol Genet Med 14 (2020): 468


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