Токсичность диоксида хлора и хлорита натрия

Оральная и ингаляционная токсичность газообразного диоксида хлора и его пероральная и ингаляционная токсичность газообразного диоксида хлора, его отвердителя и восстанавливающего продукта, хлорит-иона, были охарактеризованы в многочисленных исследованиях, опубликованных за последние десятилетия в научной литературе.

Первые исследования были организованы Агентством по охране окружающей среды США (USA-EPA), чтобы определить уровни безопасности для очистки воды для городского потребления. В этом смысле EPA с 80-х годов заказывает исследования и выпускает токсикологические отчеты, которые позволили охарактеризовать токсикологический профиль и уровни безопасности, которые использовались в качестве ориентира для остальных североамериканских агентств, таких как Министерство здравоохранения. (ASTDR) и FDA, а также другими международными агентствами, которые поддержали упомянутые технические отчеты.

Следует отметить, что в них предполагается, что экспериментальные данные о токсичности диоксида хлора приближенно распространяются на хлорит, и наоборот, учитывая высокую реакционную способность диоксида хлора и его быстрое восстановление до хлорита в водной среде, для чего последний считается возможным побочным продуктом загрязнения в результате дезинфекции диоксидом хлора вместе с хлоратами и перхлоратами. Например, в токсикологическом обзоре этих веществ, выпущенном Агентством по охране окружающей среды США в 2000 году (Агентство по охране окружающей среды) 1, обзор Экспериментальные данные были получены в основном из испытаний на животных2. Из последовательных обзоров и, наконец, на основе данных о животном2.

На основе последовательных обзоров и, наконец, на основе исследования, проведенного по заказу EPA для определения долгосрочной токсичности и нескольких поколений мышей, включая чувствительные группы (во время течки, лактации и родов) (Gill et al., 2000) 3, The Environment Агентство, а затем Министерство здравоохранения США4 определили экспериментальные токсикологические уровни хронического перорального воздействия (> 90 дней) диоксида хлора и хлорита. Это: УННВВ 3 мг / кг / день хлорит-эквивалента иона (уровень ненаблюдаемых побочных эффектов или максимальная доза, при которой не наблюдались побочные эффекты) и LOAEL 5,7 мг / кг / день (минимально наблюдаемые побочные эффекты. уровень, самая низкая доза, при которой наблюдалась некоторая токсичность).

То есть, если предположить, что вес взрослого человека составляет 70 кг, дневное количество, при котором EPA не обнаружило неблагоприятного воздействия при пероральном приеме, составит 210 мг диоксида хлора (или эквивалентного хлорит-иона) в день. На основе этих двух параметров токсичности (NOAEL и LOAEL), полученный экспериментально в ходе испытаний на животных, EPA впоследствии вносит различные корректировки в сторону уменьшения, чтобы получить из них референсную дозу (RfD) для хронической токсичности этих веществ для людей (> 90 дней) 5.

Для этого коэффициент неопределенности 3 применяется к экспериментальному значению УННВВ 100 мг / кг / день, в результате чего эталонное значение RfD = 0,03 мг / кг / день. Этот RfD не является прямым результатом каких-либо экспериментов, и его цель состоит в том, чтобы иметь широкий запас прочности для обычного потребления человеком в обмен на высокую неопределенность.

Этот фактор включает неопределенность 1/10 для возможной межвидовой разницы с животными и еще один дополнительный фактор 1/10 для возможной изменчивости человека. Однако RfD, установленный EPA, относится к дозе диоксида хлора, которая будет использоваться для дезинфекции питьевой воды, это относится к дозе диоксида хлора, которая будет использоваться для дезинфекции питьевой воды, предназначенной для городского потребления. Само EPA определяет сферу применения этого параметра: «В общем, RfD - это оценка (с неопределенностью, охватывающая, возможно, порядок величины) ежедневного воздействия на человеческое население (включая чувствительные подгруппы), которое, вероятно, не имеет заметного риск последствий. вредно НА ВСЕЙ ЖИЗНИ.

Не следует делать категорический вывод, что все дозы ниже RfD являются «приемлемыми» (или будут безрисковыми) и что все дозы выше RfD являются «неприемлемыми» (или приведут к побочным эффектам) ». То есть RfD нельзя рассматривать как применимые пределы риска для терапевтического использования и острого или субхронического воздействия (<90 дней) на группы пациентов в контролируемых ситуациях. Хотя эти пределы не определены экспериментально в ходе должным образом контролируемых клинических испытаний, эталоном токсичности должны быть экспериментальные уровни NOAEL и LOAEL, а не RfD Агентства по охране окружающей среды для питьевой воды, используемой в сообществах.

Исследования на людях

Исследования на людях Несколько опубликованных клинических исследований тестов по определению токсичности диоксида хлора для людей предполагают, однако, что фактор неопределенности 100 для определения RfD будет завышать реальную токсичность для людей более чем на порядок, и что уровни токсичности NOAEL и LOAEL, полученные в исследованиях на животных, гораздо более точно отражают токсичность, наблюдаемую в испытаниях на людях. Так, например, в первом всеобъемлющем клиническом исследовании, проведенном по заказу EPA (Lubbers et al, 1981) 6, отсутствие хронических токсичность определялась на уровне 5 мг / день (эквивалент 0,07 мг / кг / день), а острая токсичность - 24 мг / л (эквивалент 0,34 мг / кг / день). Впоследствии были опубликованы некоторые контролируемые клинические испытания, основанные на применении составов под разными названиями (NP001, WF10, TCDO), но действующим веществом которых является хлорит натрия. В клиническом исследовании фазы I для характеристики острой токсичности чистого хлорита натрия (NP001) (Miller et al, 2014) использовались 7 увеличивающихся однократных доз (0.2, 0.8, 1.6 и 3.2 мг / кг / день). Все дозы в целом были безопасными и хорошо переносились, и не было серьезных побочных эффектов или изменений соответствующих клинических параметров. В других исследованиях фазы II с участием пациентов с БАС с боковым амиотрофическим склерозом (Milleret al, 2015) 8. Натрий вводили в однократной суточной дозе внутривенно с перерывами в течение 6 месяцев. Циклы длились от 3 до 5 последовательных дней (подострое воздействие), применяя один цикл в месяц. Результатом исследования Доказательства класса I, что хлорит натрия «в целом безопасен и хорошо переносится», за исключением в целом безопасной и хорошо переносимой боли в месте инфузии », за исключением боли в месте инфузии и преходящего головокружения. В заключение, исходя из данных этих испытаний, можно констатировать, что максимальная доза без побочных реакций (NOAEL) при подостром применении (3-5 дней) может быть установлена ​​на уровне 2 мг / кг / день, в то время как побочные эффекты могут наблюдаться от LOAEL 4,2 мг / кг / день.

Токсичность потенциально терапевтических доз против COVID19

Токсичность потенциально терапевтических доз против COVID19 До сих пор нет опубликованных клинических испытаний терапевтического применения хлорита или диоксида хлора против COVID19. Если мы возьмем для справки устные сообщения, обнародованные медицинским персоналом, связанным с COMUSAV9, и единственный доступный на сегодняшний день медицинский отчет, опубликованный в Интернете AEMEMI10 Эквадора, терапевтические дозы, рекомендуемые для адъювантного лечения COVID- 19 в Латинской Америке значительно ниже экспериментально установленных минимальных пределов токсичности (NOAEL и LOAEL) 11. На рисунке 2 показаны минимальные дозы, обнаруженные в различных исследованиях (красным цветом), а также дозы с терапевтическим потенциалом, при которых очень маловероятно, что побочные реакции будут обнаружены при подостром применении (> 28 дней). Для справки также показаны контрольная доза (RfD) и максимальный предел дезинфицирующего средства диоксида хлора и загрязнителя хлорита, установленный EPA для питьевой воды MDRL (синим цветом). Как видно, ниже УННВВ, равного 3 мг / кг / день, нет экспериментальных данных, которые позволили бы нам утверждать, что существует риск для здоровья. Горизонтальная шкала отражает расчетные суточные дозы для взрослого человека весом 70 кг. Оба рисунка 1 и 2 не включают оценки для взрослого человека весом 70 кг. Оба рисунка 1 и 2 не включают приведенные исследования на людях (Miller et al, 2015; 2014), у которых уровни NOAEL и LOAEL будут ниже уровней, определенных EPA.

Таким образом, например, принимая потенциально терапевтические дозы, использованные в исследовании AEMEMI в Эквадоре в качестве эталона, общая суточная доза, вводимая перорально, составляла 2-2 мг / кг / день, что значительно ниже минимальных уровней токсичности, описанных в этом отчете. Заключение: нет экспериментальных данных, подтверждающих, что при дозах ниже 0,4 мг / кг / день существует риск побочных реакций или изменений соответствующих клинических параметров. Эта доза эквивалентна 0,9 мг диоксида хлора или хлорита в день для среднего взрослого человека с массой тела 3 кг. Минимальная наблюдаемая токсичность ожидается от 210 мг / кг / день, что эквивалентно 70 мг / день для среднего взрослого человека.

Важное примечание: оценки токсичности диоксида хлора Важное примечание: оценки токсичности диоксида хлора, сделанные в этом отчете, предполагают использование продукта высокой чистоты, должным образом стабилизированного и / или консервированного, а также с надлежащим контролем концентрации перед его использованием. Введение и анализ примесей и возможных побочных продуктов разложения, которые могут представлять дополнительную токсичность. Заявления в этом отчете являются ответственностью автора и не связаны с какой-либо официальной позицией Университета Альмерии.